Development of Physiologically-Based Pharmacokinetics Model of Pretomanid for Tuberculosis Patients Tafula Rey Candido Joaquim = 결핵 환자를 위한 프레토마니드의 생리학적 기반 약물동태학(PBPK) 모델 개발

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Objectives: This study aimed to develop and validate a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model of Pretomanid to provide a mechanistic understanding of its pharmacokinetics, incorporating CYP3A4-mediated metabolism and tissue-specific distribution, particularly in the lungs.
Methods: Based on published clinical pharmacokinetic data encompassing single oral doses ranging from 50 to 1000 mg a whole-body PBPK model was constructed using PK-Sim® (version 12). External validation employed independent datasets from multiple clinical studies. Critical parameters, including oral bioavailability, hepatic clearance, and plasma protein binding, were optimized using the Levenberg–Marquardt algorithm. Model performance was assessed through goodness-of-fit analysis, visual predictive checks, and geometric mean fold error (GMFE) calculations of drug exposure across multiple dosing regimens.
Results: The PBPK model accurately reproduced Pretomanid plasma concentration–time profiles across multiple doses (50–1000 mg). GMFE values for AUC, Cmax, and half-life ranged from 1.05–1.66, all within the acceptable predictive range (0.5–2). The predicted lung concentrations were comparable to plasma exposure (AUC_lung/plasma ≈ 1.0), consistent with literature reports. The model demonstrated robust external validity across independent datasets.
Conclusions: The model enables prediction of lung tissue exposure, assessment of CYP3A4-mediated interactions, and rational design of clinical dosing regimens. Future refinement incorporating disease- specific physiology will further enhance translational application.

국문 초록 (Abstract)

목적: 본 연구는 프레토마니드의 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델을 개발하고 검증하여, CYP3A4 매개 대사 및 폐 조직을 포함한 조직 특이적 분포를 통합함으로써 약동학에 대한 기전적 이해를 제공하고자 하였다.
방법: 50 mg 에서 1000 mg 에 이르는 단회 경구 투여 약동학 자료를 기반으로, PK-Sim®(버전 12)을 사용하여 전신 PBPK 모델을 구축하였다. 외부 검증은 모델 개발과 독립적인 여러 임상 연구의 데이터셋을 활용하였다. 경구 생체이용률, 간청소율, 혈장 단백결합률 등 주요 매개변수는 Levenberg-Marquardt 알고리즘을 사용하여 최적화하였다. 모델 성능은 적합도 분석(goodness-of- fit), 시각적 예측 검증(visual predictive checks), 그리고 여러 투여 용법에 걸친 약동학 파라미터의 기하평균오차(GMFE) 계산을 통해 평가하였다.
결과: PBPK 모델은 여러 용량(50-1000 mg)에 걸쳐 프레토마니드의 혈장 농도-시간 프로파일을 정확하게 재현하였다. AUC, Cmax, 반감기에 대한 GMFE 값은 1.05-1.66 범위로, 모두 허용 가능한 예측 범위(0.5-2) 내에 있었다. 예측된 폐 조직 농도는 혈장 노출과 유사하였으며(AUC_lung/plasma ≈ 1.0), 이는 문헌 보고와 일치하였다. 모델은 독립적인 검증 데이터셋에서 강건한 외부 타당도를 입증하였다.
결론: 본 모델은 폐 조직 노출 예측, CYP3A4 매개 상호작용 평가, 그리고 합리적인 임상 투여 용법 설계를 가능하게 한다. 향후 질병 특이적 생리학을 통합한 개선을 통해 임상 적용성이 더욱 향상될 것이다.

목차 (Table of Contents)

• List of figures
• I. Introduction 1
• II. Objectives 9
• III. Materials and Methods 10
• IV. Results 18
• V. Discussion 34
• VI. Conclusion 45
• References 47
• Acknowledgments 56