유산소 산화 반응을 통한 1,3-쌍극자의 생성 및 [3+2] 고리화반응으로의 적용 연구

국문 초록 (Abstract)

1,3-쌍극성 고리화첨가반응(1,3-dipolar cycloaddition)은 의약품 및 작물보호제 분야에서 유용하게 활용되고 있는 피롤린(pyrroline), 피라졸(pyrazole), 이속사졸(isoxazole), 트라이아졸(triazole) 등의 헤테로고리화합물을 효율적으로 합성할 수 있는 매우 중요한 반응이다. 이 반응은 1,3-쌍극자(1,3-dipole)와 친쌍극자체(dipolarophile) 간의 [3+2] 고리화반응([3+2] cycloaddition)을 통해 진행되며, 원자경제성이 우수하여 환경친화적인 방법으로 평가받고 있다. 따라서, 더욱 효율적인 1,3-쌍극성 고리화첨가반응을 개발하기 위해서 핵심 전구체인 1,3-쌍극자를 효율적으로 생성하는 방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
아조메틴 일라이드(azomethine ylide)는 질소를 중심으로 두 개의 탄소와 하나의 질소가 알릴(allyl) 형태로 배열된 중요한 1,3-쌍극자이다. 아조메틴 일라이드는 다양한 친쌍극자체와 1,3-쌍극성 고리화첨가반응을 통해 피롤리딘(pyrrolidine), 피롤린, 옥사졸리딘(oxazolidine) 등의 골격을 효율적으로 합성한다. 하지만, 기존의 아조메틴 일라이드의 생성은 알파-아미노산의 탈카르복실화 또는 아지리딘(aziridine)의 고리 열림 반응, 탄소-규소 결합 절단 반응 등에 의존하며 특수한 전구체나 고온의 반응 조건을 필요로 한다는 한계점이 있었다.
본 저자는 환경친화적인 유산소 산화 반응으로 아조메틴 일라이드를 생성하는 연구를 수행하였다. 기존의 본 연구팀에서 보고한 아조(azo)/하이드라자이드(hydrazide) 촉진 유산소 탈수소화 연구 내용을 기반으로, 질소에 전자 끌기 그룹 치환기를 도입한 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(N-EWG THIQ)을 기질로 설계하였다. N-EWG THIQ를 아조 기반의 유산소 산화 반응 시스템에 적용하면, 아조에 의한 수소음이온 전달(hydride transfer) 이후 생성된 하이드라자이드 음이온이 N-EWG THIQ의 산성 양이온을 제거하여 아조메틴 일라이드가 생성될 것이라는 가설을 세웠다. 이를 실험적으로 증명하기 위해 질소에 에스터가 치환된 THIQ를 모델 기질로 사용하고, 유산소 산화 조건을 최적화하였다. 최종적으로 모델 기질을 Mn(Pc)/하이드라자이드/산소 시스템에 적용하여 아조 기반 유산소 산화 조건 하에 아조메틴 일라이드가 생성되고, 생성된 아조메틴 일라이드는 1,3-쌍극성 고리화첨가반응을 통해 생리활성분자인 피롤로[2,1-a]아이소퀴놀린을 합성할 수 있음을 확인하였다.
결론적으로, 본 연구는 전략적인 기질 디자인과 지속가능한 유산소 산화 시스템을 결합하여 1,3-쌍극자인 아조메틴 일라이드를 생성하는 새롭고 유용한 방법론을 제시한다. 이 반응의 부산물은 오직 물만이 생성되어 환경친화적이며 특수한 전구체의 도입이 필요하지 않다는 장점을 가진다. 또한 생성한 아조메틴 일라이드를 1,3-쌍극성 고리화첨가반응에 적용하여 생리활성 잠재력이 높은 헤테로고리 화합물을 합성함으로써 1,3-쌍극자의 생성 및 개발한 반응의 유용성을 증명하였다.

목차 (Table of Contents)

• 국문초록 i
• 목 차 iv
• 표 목 차 vii
• 그림목차 viii
• 수식목차 ix
• 제 1 장 Introduction of 1,3-dipole 1
• 1.1. 1,3-Dipolar cycloaddition 1
• 1.2. 1,3-Dipole 2
• 1.3. Azomethine ylide 3
• 1.4. Classical methods for the generation of azomethine ylide 5
• 제 2 장 Oxidative functionalization of amines 10
• 2.1. Generation of iminium ions via C–H oxidation 10
• 2.2. Previous works: Azo-mediated aerobic dehydrogenation 11
• 2.2.1. Azo compounds as an oxidant 12
• 2.2.2. Azo-mediated aerobic dehydrogenation of tertiary amines 14
• 2.2.3. Azo-mediated aerobic oxidative α-functionalization of tertiary amines 15
• 제 3장 Azo-mediated aerobic oxidative 1,3-dipolar cycloaddition : synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines 18
• 3.1. Introduction to research concept 18
• 3.1.1. Hypothesis of this study 18
• 3.1.2. Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines 19
• 3.2. Result and discussion 22
• 3.2.1. Optimization of reaction conditions 22
• 3.2.2. Substrate scope of dipole precursors 24
• 3.2.3. Substrate scope of dipolarophiles 26
• 3.2.4. Gram-scale synthesis 29
• 3.2.5. Synthetic application 29
• 3.2.6. Mechanism studies 30
• 3.2.7. Proposed mechanism 32
• 3.3. Conclusion 34
• 제 4장 Experimental 35
• 4.1. General consideration 35
• 4.2. Preparation of starting materials 36
• 4.2.1. Preparation of ethyl 2-(4-nitrophenyl)hydrazinecarboxylate 36
• 4.2.2. Preparation of ethyl 2-(4-nitrophenyl)azocarboxylate 36
• 4.2.3. Preparation of tertiary amines (dipole precursors) 37
• 4.2.4. Preparation of dipolarophiles 40
• 4.3. Optimization 41
• 4.4. General procedure 42
• 4.5. Gram-scale synthesis process 43
• 4.7. Application (Sonogashira coupling) 43
• 4.7. Control experiments 44
• 4.8. Radical inhibition test 45
• 제 5장 Spectral data 46
• 5.1. Spectral data of the obtained compounds in this study 46
• 5.2. 1H, 13C and 19F NMR spectra 60
• 참고문헌 88
• Abstract 91