미녹시딜의 생체이용률 최적화를 위한 부형제 조성 변화에 따른 초기 지연 속방형 정제에 관한 연구 = A Study on the Delayed-Onset Immediate-Release Tablets through Modulation of Excipient Composition for Optimizing the Bioavailability of Minoxidil

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Minoxidil, classified as BCS Class I, is a highly soluble and highly permeable drug. When administered orally, rapid disintegration and dissolution within the gastrointestinal tract cause a sharp rise in blood concentration, potentially triggering excessive autonomic nervous system activation. This can lead to serious systemic side effects such as reflex tachycardia, fluid retention, edema, and headaches. It also exhibits poor photostability.
Therefore, to ensure a stable dissolution profile and quality using a delayed-onset, immediate-release system that suppresses excessive drug release in the initial 2 minute interval and achieves complete dissolution within 5 minutes, the ratios of functional excipients such as microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, and silicon dioxide was optimized. This controlled the disintegration mechanism within the tablet, ensured drug uniformity through a partial post mixing process for excipients, and improved the light stability of the minoxidil tablet by incorporating a film coating using a water soluble polymer.
This provided an initial physical delay time during administration and hardness and abrasion resistance evaluations on the manufactured tablets. The results confirmed that the tablets achieve complete dissolution at the 5 minute point while suppressing the initial 2 minute dissolution rate, confirming their potential as a fast release tablet precisely controlling the initial release of a BCS Class I drug.

국문 초록 (Abstract)

BCS Class I에 속하는 미녹시딜은 고용해도·고투과성 약물로, 경구 투여 시 위장관 내에서 빠른 붕해와 용출로 인해 약물 혈중 농도 급상승으로 자율신경계의 과도한 활성화를 유발하여 반사성 빈맥, 체액 저류, 부종 및 두통 등 심각한 전신 부작용을 일으킬 수 있으며, 광안정성이 떨어진다.
따라서 초기 2분 구간에서 약물의 과도한 방출을 억제하고 5분 이내에 완전 용출을 달성하는 지연형 속방출 시스템으로 안정적인 용출 패턴과 품질을 확보하기 위해 미세결정셀룰로오스, 전호화전분, 히드록시프로필셀룰로오스 및 이산화규소 등 기능성 부형제의 비율을 최적화하여 정제 내 붕해 기전을 제어하고 부형제 부분 후혼합 공정으로 약물의 균일성을 확보하였으며 수용성 고분자를 이용한 필름 코팅을 적용하여 미녹시딜 정제의 광안정성을 개선하였다.
이를 통해 투여 초기 물리적 지연 시간을 가지면서 제조된 정제에 대해 인공 위액 환경에서의 용출 시험과 함량 균일성, 경도 및 마손도 평가를 수행한 결과 초기 2분 용출률을 억제함과 동시에 5분 시점에서 완전 용출을 달성하여 BCS Class I 약물의 초기 방출을 정밀하게 제어하는 속방형 정제로 개발할 수 있음을 확인하였다.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 1.1. 연구 배경 및 이론적 고찰 1
• 1.1.1. 약물전달시스템과 제제 연구 동향 1
• 1.1.2. 생물약제학적 분류체계와 제제전략 5
• 1.2. 속방형 약물 전달 시스템 및 고분자 8
• 1.3. 미녹시딜의 특성 및 제제학적 문제점 9
• 1.3.1. 미녹시딜 작용기전, 물리화학적 성질 9
• 1.3.2. 임상적 한계 10
• 1.4. 제제 설계 전략 12
• 1.4.1. 초기 방출 제어 시스템 12
• 1.4.2. 고분자 부형제를 이용한 방출 제어 14
• 1.5. 연구의 목적 15
• 제 2 장 실험 방법 및 재료 16
• 2.1. 실험방법 16
• 2.1.1. 미녹시딜 정제 제조 및 부형제 선정 16
• 2.1.2. 미녹시딜 정제 물성 평가 20
• 2.1.3. 미녹시딜 정제 함량 평가 22
• 2.1.4. 미녹시딜 정제 용출 평가 23
• 2.1.5. 미녹시딜 정제 코팅 24
• 제 3 장 결과 및 고찰 27
• 3.1. 제조된 미녹시딜 정제의 물리화학적 특성 27
• 3.1.1. 정제의 중량 편차, 경도 및 마모도 평가 27
• 3.1.2. 함량 균일성 평가 28
• 3.2. 부형제 조성에 따른 초기 방출 거동 28
• 3.2.1. 희석제의 용해 특성 29
• 3.2.2. 결합제에 따른 정제 강도와 용출 지연 31
• 3.2.3. 초붕해제에 의한 초기 방출 32
• 3.2.4. 소수성 활택제 함량별 효과 34
• 3.3. 제조 공정 변수 및 유동화제 최적화 36
• 3.3.1. 단순 혼합과 후혼합 공정에 따른 용출 36
• 3.3.2. 이산화규소와 초기 용출 억제 39
• 3.4. 코팅 공정 적용을 통한 방출 제어 41
• 제 4 장 결론 43
• 제 5 장 향후 연구 방향 44
• 제 6 장 참고문헌 45
• 초록 75