기계 학습 및 네트워크 기반 분석을 통한 염증성 장 질환의 미생물 바이오마커 식별 = Identification of Microbial Biomarkers in Inflammatory Bowel Disease through Machine Learning and Network-based Analysis

국문 초록 (Abstract)

염증성 장질환(IBD)은 장관에서 만성 염증과 장내 미생물 구성의 현저한 변화를 특징으로 하는 다인자 질환이다. 본 연구에서는 한국인 IBD 환자의 마이크로바이옴 데이터를 활용하여 인공지능 기반 진단 모델을 개발하고, 질병 상태와 관련된 미생물 바이오마커를 탐색하였다. 모델은 건강군(healthy), 고위험군(prevent), 예측군(predict)으로 개인을 분류하도록 설계되었다. LASSO, Random Forest, XGBoost와 같은 머신러닝(ML) 모델과 다층 퍼셉트론(MLP), 그래프 합성곱 신경망(GCN) 등 딥러닝 모델을 이용하여 질병 상태를 예측하고, 주요 기여 인자를 도출하였다. 피처 중요도 분석 결과, Blautia_A (40), Gemmiger (1), Otoolea (1)와 같은 특정 균주는 ML 모델 전반에서 반복적으로 확인되었으나, 모든 모델, 데이터셋, 피처 선택 방법에서 일관되게 선택된 미생물은 없었다. SHAP 기반 분석에서는 DNN 모델에서 반복적으로 검출된 네 가지 미생물 간 상호작용을 포함한 일관성 있는 마이크로바이옴 시그니처가 확인되었다. GCN 모델에서는 노드 수준 피처가 중요도를 주도한 반면, 엣지 수준 SHAP 분석은 기존 중요도 지표로는 포착되지 않은 상호작용이 분류 예측에 중요한 기여를 함을 보여주었다. 특히 Enterococcus 계통 내 상호작용과 Gammaproteobacterium class가 건강군, 고위험군, 예측군을 구분하는 데 연관되어, 단일 균주 풍부도 이상의 정보를 제공할 수 있음을 시사하였다.
결과적으로, 다섯 가지 모델 모두에서 공통으로 확인된 피처는 없었지만, 머신러닝 모델과 딥러닝 모델 각각에서 일부 공통적으로 확인된 미생물과 상호작용이 존재하였다. 이러한 균주와 상호작용은 IBD 바이오마커 후보군으로서 잠재력을 지니며, 질병 상태 전환에 대한 추가 분석과 한국인 특이 연관성 확인을 통해 향후 진단 및 치료 전략 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Inflammatory bowel disease (IBD) is a multifactorial disorder characterized by chronic inflammation in the gastrointestinal tract and significant alterations in gut microbiota composition. In this study, we developed artificial intelligence–based diagnostic models using microbiome data from Korean IBD patients to identify microbial biomarkers associated with disease status. Individuals were classified into Healthy, Prevent, and Predict groups. Multiple machine learning (ML) models, including LASSO, Random Forest, and XGBoost, as well as deep neural network (DNN) models, such as multilayer perceptron (MLP) and graph convolutional networks (GCN), were trained to predict disease status and to identify key contributing features. Feature importance analyses revealed that specific taxa, including Blautia_A, Gemmiger, and Otoolea, were recurrently identified across ML models; however, no microbial taxa were consistently selected across all models, datasets, and feature selection methods. SHAP-based analyses highlighted reproducible microbiome signatures, including four microbe–microbe interactions consistently detected across DNN models. In GCN models, node-level features generally dominated importance scores, whereas edge-level SHAP analyses captured interactions contributing significantly to classification that were not identified by standard metrics. Notably, interactions within Enterococcus clades and the Gammaproteobacterium class were associated with discriminating Healthy, Prevent, and Predict groups, suggesting that microbe–microbe interactions provide additional discriminatory information beyond single-taxon abundance. Overall, although no features were common across all five models, a subset of microbes and interactions was consistently detected within ML and DNN frameworks. These taxa and interactions represent potential IBD biomarker candidates and may inform future diagnostic and therapeutic strategies, particularly in the context of Korean populations.

목차 (Table of Contents)

• LIST OF FIGURES iii
• LIST OF TABLES iv
• ABSTRACT １
• INTRODUCTION ３
• 1. Microbiome ３
• 2. Inflammatory Bowel Disease (IBD) ７
• 3. IBD and the Gut Microbiome ８
• 4. Importance of Disease Status Prediction １０
• 5. Why Machine Learning Approaches for Disease Prediction １１
• 6. Research Purpose １２
• MATERIALS AND METHODS １４
• 1. Dataset Description １４
• 1.1 Participants and Sample Collection １４
• 1.2 Amplicon sequencing １５
• 2. Data Preprocessing １６
• 2.1 Quality Control (Sequencing QC and Filtering Criteria) １６
• 2.2 Bioinformatics Data Preprocessing １６
• 2.3 Taxonomic Annotation and Diversity Analysis １８
• 2.4 Normalization and Compositional Data Transformation １９
• 2.5 Feature Filtering and Selection Strategy ２１
• 3. AI Models ２３
• 3.1 LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) ２３
• 3.2 Random Forest ２３
• 3.3 XGBoost ２４
• 3.4 Multi-Layer Perceptron (MLP) ２５
• 3.5 Graph Convolutional Network (GCN) ２７
• 4. Experiment design ３０
• 4.1 5-Fold Cross-Validation Strategy ３０
• 4.2 Performance Evaluation Using Cross-Validated AUC ３０
• 4.3 Feature Importance Analysis ３１
• 4.4 SHAP-Based Model Interpretation ３５
• 5. Computational Environment ３８
• 5.1 Software, Libraries, Hardware ３８
• RESULTS ３９
• 1. Cohort Characteristics and Microbiome Diversity Profiles ３９
• 2. Performance and feature selection ４２
• 2.1. Total Performance ４３
• 2.2. LASSO ４４
• 2.3. Random Forest ４８
• 2.4. XGBoost ５２
• 2.5. MLP ５６
• 2.6. GCN ６０
• 3. Comparative and Integrative Analysis Across ML Models ７１
• 4. Comparative and Integrative Analysis Across DNN Models ７３
• DISCUSSION ７５
• CONCLUSION ８８
• Reference ９０