Prediction of Human Pharmacokinetics of ETN101 by Multispecies Population Pharmacokinetic Modeling Incorporated with Allometric Scaling = Allometric Scaling 기반 다종 집단 약동학 모델링을 통한 ETN101의 인체 약물동태 예측

국문 초록 (Abstract)

간세포암종은 전 세계적으로 높은 사망률을 보이는 치명적인 악성 종양으로, 보다 효과적이고 안전한 표적 항암제 개발이 요구되고 있다. ETN101은 다중 표적 수용체 티로신키나제 억제제로서 전임상 단계에서 우수한 항종양 효과를 보였으나, 인체에서의 약물동태 정보는 아직 충분히 확립되지 않았다. 본 연구의 목적은 여러 동물종에서 얻어진 약물동태 자료를 동시 집단약동학모델링으로 통합 분석하여 ETN101의 인체 약동학을 예측하는 것이다.
본 연구에서는 각 동물종에서 집단 약동학 모델을 통해 분포용적과 청소율을 추정한 뒤, 이를 체중의 함수로 모델링하는 체중 기반 allometric scaling을 적용하여 인체에서의 약물동태를 예측하였으며, 단순 용량 비례 또는 체표면적 환산에 의존하는 기존 용량 설정 방식보다 약동학적 근거가 강화된 접근을 제시하고자 하였다.
이를 위해 마우스, 랫드, 개에 ETN101을 정맥 및 경구로 단회 투여한 후 혈장 농도–시간 자료를 확보하였다. 관측된 혈장 내 ETN101 농도-시간 자료를 2구획 구조의 집단 약동학 모델에 적용하여 분포용적, 전신 청소율, 분포 간 청소율 및 경구 투여 시 흡수속도상수와 경구 생체이용률을 추정하고 비구획분석 결과와 함께 종 간 약동학적 특성을 비교하였다. 추정된 분포, 소실 파라미터는 체중의 함수로 표현하여 체중 기반 allometric scaling을 적용하였으며 마우스, 랫드, 개의 농도-시간 자료를 동시 집단 약동학 모델에 통합함으로써 각 종을 개별적으로 모델링한 뒤 단계적으로 스케일링 접근법을 구축하였다. 최종 모델은 시각적 예측, 정규화 예측 분포 오차 분석 및 몬테카를로 시뮬레이션을 통해 평가하였고 각 종 및 투여 경로에서 관측된 농도가 예측 구간 내에 양호하게 분포하는 것으로 확인되었다. 구축된 체중 기반 집단 약동학 모델을 70 kg 성인으로 외삽하여 정맥 및 경구 투여 시 ETN101의 청소율, 분포용적, 반감기와 농도-시간 곡선을 예측하였으며 ETN101 50 mg 및 200 mg을 1일 1회 경구 투여 시나리오에서 예상 노출 범위를 도출하였다. 요약하면, 본 연구는 다종 동물에서 얻어진 집단 약동학 자료와 체중 기반 종간 스케일링을 결합한 동시 집단 약동학 모델을 통해 ETN101의 종 간 약동학 특성을 정량적으로 규명하고 인체 약물동태의 예측 및 초기 임상 용량 설정에 활용 가능한 정략적 근거를 제시하였다.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. Introduction 1
• 1.1. Hepatocellular carcinoma 1
• 1.2. ETN101 3
• 1.3. Interspecies scaling 5
• 1.4. Population pharmacokinetic analysis incorporated with allometric scaling 9
• Ⅱ. Aims of study 11
• Ⅲ. Materials and Methods 12
• 3.1. Materials 12
• 3.1.1. Reagents and chemicals 12
• 3.1.2. Instruments 13
• 3.1.3. Animals 14
• 3.2. Quantitative analysis of ETN101 in plasma 15
• 3.2.1. LC-MS/MS analysis conditions 15
• 3.2.2. Preparation of the stock solutions, calibration curve and quality control samples 19
• 3.2.3. Sample preparation 20
• 3.3. Validation of the analytical method for ETN101 in plasma 21
• 3.4. Pharmacokinetics characterization across species 22
• 3.4.1. Animal studies 22
• 3.4.1.1. Intravenous injection 22
• 3.4.1.2. Oral administration 23
• 3.4.2. Non-compartmental analysis of pharmacokinetics 24
• 3.5. Population pharmacokinetic modeling 25
• 3.5.1. Model structure 25
• 3.5.2. Population pharmacokinetic parameter estimates for ETN101 27
• 3.5.3. Allometric scaling 28
• 3.6. Development of population pharmacokinetic model with allometric scaling 29
• 3.7. Validation of population pharmacokinetic model with allometric scaling 30
• Ⅳ. Results and discussions 31
• 4.1. Determination of ETN101 in plasma 31
• 4.1.1. Mass spectra 31
• 4.1.2. Chromatograms 33
• 4.2. Validation of the analytical method for ETN101 in plasma 35
• 4.3. Pharmacokinetic characterization across species 38
• 4.3.1. Intravenous injection 38
• 4.3.2. Oral administration 41
• 4.4. Development of population pharmacokinetic model with allometric scaling 44
• 4.5. Prediction of pharmacokinetics of ETN101 in humans 60
• Ⅴ. Conclusions 64
• Ⅵ. Reference 65
• Ⅶ. Acknowledgements 68