Development and Preclinical Evaluation of mRNA-Based Personalized Cancer Vaccine and Their Synergistic Combination with IL-12|RISS 상세보기

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Cancer remains one of the leading causes of death worldwide, emphasizing the urgent need for innovative and effective therapeutic strategies. Among emerging modalities, personalized cancer vaccines (PCVs) have attracted significant attention as a promising immunotherapeutic approach capable of eliciting patient-specific immune responses against tumor-associated mutations. However, several critical challenges, including the identification of highly immunogenic neoantigens, enhancement of vaccine-induced T cell responses, and strategies to increase anti-tumor efficacy by antigen-specific T cells, remain unresolved for successful clinical translation.
In this dissertation, a series of studies were conducted to develop and evaluate mRNA-based PCVs targeting both MHC class I- and MHC class II-restricted neoantigens in a murine colorectal cancer model. Candidate neoantigens were identified through next-generation sequencing (NGS)–based mutational profiling and in silico prediction of MHC-binding epitopes. The immunogenicity and anti-tumor efficacy of mRNA vaccines encoding MHC-I or MHC-II neoantigens were systematically examined. Co-administration of MHC-I and MHC-II antigens significantly enhanced antigen-specific CD8+ T cell responses (IFN-γ+ TNF-α+ CD8+ T cells) and improved tumor suppression compared to single-antigen vaccination. The treatment resulted in increased infiltration of CD4+ and CD8+ T cells into tumor tissues, expansion of short-lived effector CD8+ T cells, and reduction of regulatory T cells (Tregs), thereby promoting a favorable immune microenvironment.
To further evaluate therapeutic optimization, the efficacy of vaccination at different stages of tumor progression was assessed. Early-stage vaccination produced superior anti-tumor effects, reduced postoperative tumor recurrence, and induced durable memory T cell responses sustained for over 90 days. Moreover, combination therapy with immune checkpoint inhibitors (anti–PD-1 and anti–Tim-3 antibodies) exhibited synergistic tumor regression, confirming the benefit of concurrent immunomodulation. Finally, combination of the mRNA-based neoantigen vaccine with mRNA-encoded interleukin-12 (IL-12) markedly enhanced CD8+ and CD4+ T cell infiltration within tumor tissues and produced potent, synergistic anti-cancer efficacy.
Collectively, this work establishes a comprehensive preclinical framework for mRNA-based PCVs, demonstrating that (i) rapid identification of highly immunogenic neoantigens, (ii) rational co-administration of MHC-I and MHC-II antigens, and (iii) synergistic combination with cytokine or checkpoint immunotherapies represent key strategies to maximize therapeutic benefit. These findings provide mechanistic insights and translational implications for the design of next-generation personalized mRNA vaccines in precision cancer immunotherapy.

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국문 초록 (Abstract)

암은 전 세계적으로 높은 사망 원인 중 하나로, 혁신적이고 효과적인 치료방법이 시급한 질병이다. 다양한 치료적 접근 방법 중, 개인맞춤형 암 백신 (Personalized cancer vaccine, PCVs)은 암 특이적 항원을 이용하여 환자의 면역 시스템을 활성화하고 이를 통한 항암 효능을 달성할 수 있는 유망한 치료법이다. 하지만, 개인 맞춤형 암 백신의 효능 및 임상적 성공을 위해서는 강력한 암 특이적 면역 반응을 유도할 수 있는 신생항원 (Neoantigen)의 발굴, 암 백신에 의한 T 세포 면역 반응 유도의 증가 및 항원 특이적 T 세포의 항 종양 효능 최적화를 위한 전략 등 해결되어야 할 부분이 남아있다.
본 논문에서는 대장암 마우스 모델에서 주조직 복합체 (Major histocompatibility complex, MHC) 클래스 I (MHC-I) 및 클래스 II (MHC-II)에 각각 결합 가능한 신생항원을 예측하고 mRNA 기반 맞춤형 암백신에 탑재하여 면역원성 (Immunogenicity) 및 항암 효능 (Efficacy)을 평가하였다. 신생항원 후보군은 정상 조직과 암 조직을 차세대 염기 서열 분석법 (Next generation sequencing, NGS)으로 분석하여 돌연변이 (Mutation)를 확인한 뒤, MHC 결합력을 in silico로 예측하여 선별하였다. 면역원성 및 항 종양 효능 시험 결과, MHC-I 항원과 MHC-II 항원은 각각 특이적으로 CD8 T 세포 및 CD4 T 세포의 인터페론-감마 (Interferon-γ, IFN-γ) 분비를 유도하였다. 또한, MHC-I 항원과 MHC-II 항원의 병용 투여는 각 항원의 단독 요법보다 MHC-I 항원 특이적 CD8 T 세포의 면역 반응 유도와 항암 효능을 개선시켰다. 항암 백신에 의한 면역 세포의 분포를 분석한 결과, 암 조직 CD8 T 세포 및 CD4 T 세포의 침투가 증가되었고 효과기 CD8 T 세포 (Short-lived effector cells, SLECs)의 증가 및 조절 T 세포 (Regulatory T cells, Tregs)의 감소가 관찰되었는데, 이는 세포성 면역 반응 (Cell-mediated immune responses, CMI)에 의한 항 종양 효능을 뒷받침하였다.
항암 백신에 의한 최적의 효능을 확인하기 위해 암 진행 시기에 따른 항 종양 효능을 조사한 결과, 초기 암에서 더욱 강력한 항암 효능을 유도하였으며 재발 (Recurrence) 방지 효과와 기억 T 세포 (Memory T cell) 유도에 의한 메모리 기능을 확인하였다. 게다가 항 PD-1 (Programmed Death-1)및 항 Tim-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3)와 같은 면역 관문 억제제 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs)와의 병용 요법 (Combination therapy)은 항 종양 효능의 시너지 효과 (Synergistic effect)를 보였다. 마지막으로 mRNA 기반 인터루킨-12 (Interleukin-12, IL-12)와의 병용 요법은 CD8 T 세포와 CD4 T 세포의 종양 내 침투 (Tumor infiltration)를 증가시켜 항 종양 효능을 개선시켰다.
종합적으로, 본 연구는 mRNA 기반 개인 맞춤형 암 백신의 비임상 연구를 통해 아래와 같은 통찰력을 확립하였다. 첫째는 강력한 면역원성을 가진 신생항원을 빠르게 발굴하고 생산할 수 있는 기술력의 중요성이며, 둘째로는 MHC-I 항원과 MHC-II 항원의 병용 투여를 통한 면역 항암 효능의 이점을 실험적으로 보여주었다. 마지막으로 면역 관문 억제제 또는 IL-12 와 같은 염증성 사이토카인 (Pro-inflammatory cytokines)과 PCV 의 병용 치료를 통한 항 종양 효능의 극대화 전략의 필요성이다. 이러한 연구 결과는 정밀 암 면역치료 분야에서 차세대 맞춤형 mRNA 백신 설계에 대한 기전적 통찰과 임상적 시사점을 제공함으로써 미정복 질환으로 여겨지는 암 치료의 가능성을 마련하였다.

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암은 전 세계적으로 높은 사망 원인 중 하나로, 혁신적이고 효과적인 치료방법이 시급한 질병이다. 다양한 치료적 접근 방법 중, 개인맞춤형 암 백신 (Personalized cancer vaccine, PCVs)은 암 특이적 ...

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