Dichotomous Roles of Prostaglandin E2 in Intestinal Regeneration and Lineage Skewing = Prostaglandin E2의 장기 재생 촉진과 줄기세포 계통 조절에서의 이중적 역할 규명

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Inflammation is a fundamental biological response to tissue injury or infection, essential for initiating repair and regeneration. However, chronic inflammation often drives pathological tissue remodeling, impairing regeneration and contributing to disease progression. Among the mediators involved, prostaglandin E2 (PGE2) is a physiologically active eicosanoid that has been extensively studied for its roles in both tissue regeneration and detrimental inflammatory responses. However, the mechanistic link connecting its divergent roles remains poorly understood.
This study investigates the dichotomous roles of PGE2 in the intestinal epithelium through two distinct approaches, partial in vivo reprogramming and controlled PGE2 exposure models. Recent advances in partial in vivo reprogramming, particularly through the transient expression of Yamanaka factors (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc; OSKM), enables the restoration of youthful gene expression profiles and regeneration potential within tissues even in injury-free contexts. Building on this concept, partial OSKM induction in the intestinal epithelium was found to drive autonomous PGE2 synthesis via epithelial-specific Ptgs1 activation, distinct from traditional injury-induced regeneration pathway relying on mesenchymal Ptgs2 activation. This PGE2 mediated reprogramming environment fosters the emergence of cells phenotypically similar to injury-responsive populations, implicating prostaglandin signaling as a key mediator of injury-free epithelial regeneration. The duality of PGE2 is evident in the findings of controlled PGE2 exposure models, where acute PGE2 exposure promoted epithelial regeneration, while prolonged exposure to PGE2, resembling conditions of chronic low-grade inflammation such as those seen in aging or inflammatory bowel disease, led to a skewing of intestinal lineage differentiation. Specifically, chronic, low-grade elevation of PGE2 induced lineage skewing towards secretory cell fates via stem cell niche modification, Notum-mediated inhibition of Wnt signaling within Paneth cells. Importantly, pharmacological inhibition of Notum restored balanced differentiation and promoted effective regeneration, emphasizing the delicate balance between the regenerative and pathological roles of prostaglandin signaling under chronic conditions. Together, these findings establish PGE2 as a bifunctional regulator of intestinal epithelial plasticity, promoting regeneration when transiently activated, but driving pathological remodeling under chronic exposure. These findings offer mechanistic insights into inflammation-driven epithelial remodeling and propose targeted strategies for leveraging regenerative signaling while minimizing pathological consequences, an essential advancement for future inflammation-aware regenerative therapies.

국문 초록 (Abstract)

염증은 조직 손상이나 감염에 대한 기본적인 생물학적 반
응으로, 손상된 조직의 수복과 재생을 유도하는 데 필수적인 역할
을 한다. 그러나 염증이 만성화되면 조직의 병적 재구성과 기능
저하를 유발하며, 이는 재생을 방해하고 질환의 진행에 기여하게
된다. 이러한 염증 반응에 관여하는 매개체 중에서, 프로스타글란
딘 E2 (PGE2)는 생리적으로 활성이 높은 에이코사노이드로서 조직
재생과 병리적 염증 반응 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 잘
알려져 있다. 그러나 PGE2가 이처럼 상반된 생리적 기능을 어떻게
매개하는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.
본 연구에서는 장 상피에서 PGE2 의 이중적인 역할을
규명하기 위해, 부분적인 체내 역분화 유도(partial in vivo
reprogramming)와 조절된 PGE2 처리 모델, 두 가지 접근 방식을
사용하였다. 최근 보고된 부분적인 체내 역분화 기법은 Yamanaka
인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc; OSKM)를 일시적으로 발현시켜 조직
손상이 없는 조건에서도 유전적 젊음을 회복하고 재생 능력을
향상시킬 수 있는 가능성을 제시하였다. 이러한 개념을 바탕으로
본 연구는 장 상피에서 OSKM 을 부분적으로 유도한 결과, 기존
손상 유도성 재생 경로 (중간엽의 Ptgs2 활성화)에 의존하지 않고,
상피 세포 특이적인 Ptgs1 활성화를 통해 독립적인 PGE2 합성이
유도됨을 확인하였다. 이러한 PGE2 중심의 재프로그래밍 환경은
손상 반응성 세포군과 유사한 표현형을 갖는 세포의 출현을
유도하였으며, 이는 손상 없이 유도된 상피 재생 과정에서
프로스타글란딘 신호전달이 핵심 매개체로 작용함을 시사한다.
PGE2 의 이중성은 본 연구의 조절된 PGE2 처리 모델 에서
뚜렷하게 나타났다. 급성 PGE2 노출 시에는 상피 재생이
촉진되었으나, 노화나 염증성 장질환과 같은 만성 저등급 염증
상태를 모방한 장기적인 PGE2 노출 조건에서는 장 상피의 계열
분화가 비정상적으로 왜곡되는 현상이 관찰되었다. 특히
만성적이고 낮은 수준의 PGE2 상승은 줄기세포 미세환경의
변화와 함께 Paneth 세포 내 Notum 발현 증가에 의한 Wnt 신호
억제를 통해 분비세포 계열로의 치우친 분화를 유도하였다.
주목할 만한 점은, Notum 의 약리학적 억제를 통해 이러한 계열
왜곡 현상이 회복되었고, 상피 재생 역시 촉진되었다는 점이다.
이는 만성 염증 상태에서 PGE2 신호전달이 재생과 병적 재구성
사이에서 얼마나 섬세한 균형을 이루는지를 잘 보여준다.
종합적으로 본 연구는 PGE2 가 장 상피의 세포 가소성을 조절하는
이중 기능의 조절자로 작용하며, 단기적으로는 재생을 촉진하지만
장기적으로는 병적 재구성을 유도할 수 있음을 규명하였다. 이는
염증에 의해 유도되는 상피 리모델링의 기전을 이해하는 데
중요한 통찰을 제공하며, 병적 영향을 최소화하면서 재생 신호를
효과적으로 활용하기 위한 향후의 ‘염증 감응형 재생 치료’ 개발에
핵심적인 기초자료로 활용될 수 있을 것이다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 1
• List of Figures and Tables 4
• General Introduction 7
• Ⅰ.Partial in vivo reprogramming enables injury-free intesstinal regeneration via autonomous Ptgs1-dependent PGE2 induction 12
• Ⅰ-1. Abstract 13
• Ⅰ-2. Introduction 15
• Ⅰ-3. Materials and Methods 17
• Ⅰ-4. Results 31
• A. Dedifferentiation of intestinal epithelium by partial reprogramming 31
• B. Cellular and molecular alterations induced by partial reprogramming 34
• C. Generation of two distinct injury-responsive-like cells by partial reprogramming 38
• D. Promotion of intestinal repair by partial reprogramming 42
• E. Partial reprogramming triggers epithelial prostaglandin E2 synthesis 45
• F. Cox-1 Activity for Partial Reprogramming-induced Regeneration 56
• Ⅰ-5. Discussion 66
• Ⅰ-6. Graphical summary 69
• II . Paneth Cell–Derived Notum Mediates PGE2-Induced Lineage Skewing and Limits Intestinal Regeneration 70
• II -1. Abstract 71
• II -2. Introduction 72
• II -3. Materials and Methods 75
• II -4. Results 84
• A. Duration Dependent Role of PGE2 in the Small Intestine 84
• B. Sustained PGE2 Exposure Promotes Lineage Skewing Without Stem Cell Loss 94
• C. Sustained PGE2 exposure impairs Wnt signaling through Paneth cell–derived Notum 103
• D. Notum Inhibition Reverses PGE2-Induced Lineage Skewing and Restores Epithelial Regenerative Capacity 108
• E. PGE2 Induces Regeneration in Organoids with Limited Notum Induction 112
• II -5. Discussion 118
• II -6. Graphical summary 120
• General Discussion 121
• References 124
• 국문 초록 130