Study on Dendritic Cell - based immunotherapy targeting cancer stem cell marker combined with mechanical high-intensity focused ultrasound = 기계적 초음파 치료와 암줄기 세포 표적의 수지상 세포를 병용한 항암 면역 치료 방법 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Cancer stem cells (CSCs) contribute to tumor heterogeneity, metastasis, and therapeutic resistance through their self-renewal and differentiation abilities. OLFM4, a glycoprotein associated with immune evasion and tumorigenesis, is highly expressed in various cancer stem cells, including melanoma. Dendritic cell (DC)-based vaccines targeting OLFM4 are considered a promising approach to overcoming treatment resistance and reducing tumor recurrence. This study aims to develop an effective immunotherapeutic strategy by combining OLFM4-targeted DC vaccines with mechanical high-intensity focused ultrasound (M-HIFU) to enhance anti-tumor immune responses within the tumor microenvironment. We developed a DC vaccine using OLFM4 conjugated with a penetratin peptide (P-OLFM4) to improve antigen delivery and immune activation. Additionally, M-HIFU was employed to induce immunogenic cell death, release tumor-associated antigens, and increase DC migration via the CCL19/21 axis. In melanoma mouse models, the combination therapy significantly inhibited tumor growth (up to 93.9%) and lung metastasis (97%) compared to monotherapy, demonstrating increased T cell proliferation and IFN-γ production. M-HIFU also effectively promoted DC migration and cytotoxic T cell infiltration into the tumor microenvironment, enhancing the overall immune response. The synergistic effects of OLFM4-targeted DC vaccines and M-HIFU demonstrated a promising therapeutic strategy to effectively target CSCs, reduce tumor recurrence, and inhibit metastasis, suggesting potential for future clinical applications.

국문 초록 (Abstract)

암 줄기세포는 자가 재생 및 분화 능력을 통해 종양 이질성, 전이 및 치료 저항성에 기여한다. 면역 회피 및 종양 발생과 관련된 당단백질인 OLFM4는 흑색종을 포함한 다양한 암 줄기세포에서 높은 발현을 보인다. OLFM4를 표적으로 하는 수지상세포(DC) 기반 백신은 치료 저항성을 극복하고 종양 재발을 줄이는 유망한 접근법으로 여겨진다. 본 연구는 OLFM4 표적 DC 백신과 기계적 고강도 집속 초음파(M-HIFU)를 결합하여 종양 미세환경 내 항 종양 면역 반응을 강화하는 효과적인 면역 치료 전략을 개발하는 것을 목표로 한다. 우리는 항원 전달 및 면역 활성화를 개선하기 위해 관통 펩타이드와 결합된 OLFM4(P-OLFM4)를 사용하여 DC 백신을 개발하였다. 또한, M-HIFU를 사용하여 면역원성 세포 사멸을 유도하고, 종양 관련 항원의 방출을 촉진하며, CCL19/21을 통해 DC 이동을 증가시켰다. 흑색종 마우스 모델에서 복합 요법은 단일 요법에 비해 종양 성장(최대 93.9%)과 폐 전이(97%)를 유의미하게 억제하며, T 세포 증식과 IFN-γ 생산이 증가함을 보여주었다. M-HIFU는 또한 DC 이동 및 종양 미세환경으로의 세포 독성 T 세포 침투를 효과적으로 촉진하여 전반적인 면역 반응을 강화하였다. OLFM4 표적 DC 백신과 M-HIFU의 시너지 효과는 CSC를 효과적으로 표적화하고 종양 재발을 줄이며 전이를 억제하는 유망한 치료 전략을 제시하여 향후 임상 응용 가능성을 시사한다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Contents ii
• List of Figures iii
• Introduction 01
• Method and materials 10
• Result 22
• Discussion 66
• References 77
• Abstract in Korea 86