The Relationship Among Multiple Head Impacts, Blood Markers of Neuronal Damage and Inflammation, and Prefrontal fNIRS Activation in Active Contact Sports Athletes = 접촉 스포츠 선수에서 반복적인 머리 충격, 혈중 신경 손상 및 염증 지표, 및 전전두엽 fNIRS 활성화 간의 관계

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Elite contact-sport athletes sustain thousands of subconcussive and concussive head impacts each season. Although an isolated sport-related concussion (SRC) is typically described as a transient functional disturbance, repetitive linear and especially rotational shear forces can initiate persistent metabolic disruption, axonal injury, and tau-mediated neurodegeneration that may culminate in chronic traumatic encephalopathy (CTE). Definitive CTE diagnosis remains post-mortem, leaving active athletes without objective tools for early risk stratification. The objective of this dissertation bridges that gap by integrating blood-based biomarkers of neural injury, inflammation, and tauopathy with functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) to characterize the continuum from biochemical change to cortical physiology in athletes.
• Study I quantified plasma markers most closely associated with lifetime head-impact exposure in professional rugby players.
• Study II expanded the biomarker panel and linked molecular load to pre-frontal haemodynamics during executive-function tasks in a larger, multi-sport cohort versus age-matched controls.
Study I (pilot) Twenty-six male first-division players (20–33 y) were stratified by SRC history: None (n = 8), Once (n = 9), Multiple ≥ 2 (n = 9). Plasma Aβ40, Aβ42, total tau, and pTau181 were measured on a Simoa HD- X. Study II Seventy-six male athletes (rugby 70, boxing 3, American-football 3; 23 ± 4 y) and 24 male controls were enrolled and athletes were grouped identically. pTau181, total tau, GFAP, UCH-L1, NfL (Simoa HD-X) and IL-6, TNF-α, CRP (ELISA) were assayed. Fifteen-channel fNIRS captured pre-frontal Δ[HbO] at rest and during 2-back and Stroop tasks; cognition and dual-task gait were recorded. Analyses employed Shapiro–Wilk tests, one-way ANOVA/ANCOVA with covariates, Bonferroni post-hoc tests, partial correlations, and backward multiple regression (p = 0.05). Study I Total tau (p = 0.027) and pTau181 (p = 0.054) increased step-wise with SRC history; pTau181 correlated with concussion count (r = 0.59, p = 0.017). Aβ species showed no group difference. Study II Compared to controls, athletes exhibited higher pTau181 (+79 %), UCH-L1 (+45 %), IL-6 (+46 %), TNF-α (+32 %) and lower GFAP (–25 %) (all p < 0.05). Within athletes, pTau181 rose None < Once < Multiple and correlated with lifetime SRCs (r = 0.31, p = 0.008); IL-6 + total tau explained 22 % of pTau181 variance. Athletes in the upper pTau181 quartile (≥ 28 pg/mL) showed greater bilateral dorsolateral-prefrontal Δ[HbO] during the 2-back task than low-pTau181 peers and controls (η² = 0.10, p = 0.047). Across all participants, pTau181 related to right (r = 0.34) and left (r = 0.29) 2-back Δ[HbO] after covariate adjustment. These multimodal signatures define an in-vivo “middle ground” between the acute biomarker spikes seen immediately post-injury and the tauopathy confirmed only at autopsy, revealing that young contact-sport athletes mount compensatory prefrontal recruitment under cognitive load well before clinical symptoms appear. In conclusion, across two independent cohorts, plasma pTau181 emerged as a dose-responsive marker of cumulative head impacts and the only biomarker that both tracked SRC burden and predicted compensatory pre-frontal hyper-activation under cognitive load. Coupling a single blood draw with portable fNIRS yields a rapid, field-ready platform for early neuro-risk assessment and evidence-based return-to-play decisions in active elite athletes, shifting concussion management from reactive symptom monitoring to proactive brain-health surveillance.

국문 초록 (Abstract)

럭비·미식축구 등 컨택스포츠 선수는 한 시즌 동안 수천 차례의 미세한 또는 강한 머리 충격을 경험한다. 단일 스포츠 뇌진탕(SRC)은 일시적 뇌기능 장애로 정의되지만, 반복적인 선형·특히 회전성 전단응력은 대사 장애와 축삭 손상을 유발해 결국 타우 기반 신경퇴행으로 이어질 수 있다. SRC 누적은 만성 외상성 뇌병증(CTE) 및 후기 치매와 역학적으로 연관되지만, 이들 질환은 대부분 사후에 진단된다. 따라서 현역 엘리트 선수의 조기 위험 판별 도구가 절실하다. 고로 본 박사 논문은 혈액 바이오마커와 기능적 근적외선 분광법(fNIRS)을 통합해 생체화학적 변화부터 피질 생리까지 연속선을 규명하고자 하였다. 첫번째 연구의 목적은 엘리트 럭비 선수에서 평생 머리 충격 노출과 가장 강하게 연관된 혈장 바이오마커 탐색하는 것이며, 두번째 연구의 목적은 뉴런 손상·염증·타우병증 지표를 확장해, 실행 기능 과제 중 전전두 Δ[HbO]와의 연계를 검증하는 것이다. 첫번째 연구는 1 부 리그 남자 럭비 선수 26 명(20–33 세)을 SRC 이력에 따라 None(0 회), Once(1 회), Multiple(≥2 회)로 구분하여, 혈장 Aβ40·Aβ42·총 tau·pTau181 을 Simoa HD-X 로 분석하였다. 두번째 연구는 남성 접촉스포츠 선수 76 명(럭비 70, 권투 3, 미식축구 3; 23±4 세)과 연령 일치 일반인 24 명 모집. 선수는 동일 기준으로 층화하여, pTau181·총 tau·GFAP·UCH-L1·NfL(Simoa), IL-6·TNF-α·CRP(ELISA) 측정하고, 15 채널 fNIRS 로 휴식·2- back·Stroop 시 전전두 Δ[HbO] 기록, 인지·이중과제 보행을 측정하였다. Shapiro–Wilk 후 공변량 보정을 일반 선형 모델 또는 ANCOVA 를 활용하고, 상관 관계를 부분 상관 및 후진제거 회귀(p =0.05)를 수행하였다. 결과적으로 첫번째 연구는 총 tau(p =0.027)·pTau181(p =0.054)이 SRC 이력에 따라 단계적으로 상승하였고, pTau181 과 뇌진탕 횟수 상관 r =0.59(p =0.017); Aβ 는 집단 차이가 나타나지 않았다. 두번째 연구는 선수군이 대조군 대비 pTau181(+79%), UCH-L1(+45%), IL-6(+46%), TNF-α(+32%) 증가하였고, GFAP(–25%)는 감소하였다(모두 p <0.05). pTau181 은 None<!-- Not Allowed Tag Filtered --><Once><!-- Not Allowed Tag Filtered --><Multiple 순 증가하고 뇌진탕 횟수와 상관 r=0.31(p> =0.008); IL-6 과 총 tau 가 pTau181 분산의 22% 설명하였다. pTau181 상위 사분위 선수(≥28 pg/mL)는 2-back 동안 양측 전전두 Δ[HbO]가 낮은 pTau 그룹·대조군보다 높았다(η²=0.10, p =0.047). pTau181 은 우(r =0.34)·좌(r =0.29) Δ[HbO]와도 연관(p <0.05)되었다. 결론적으로 두 독립 코호트에서 혈중 pTau181 은 누적 머리 충격의 용량-반응 마커로 작용하며, 작업 부하 시 보상적 전전두 과활성까지 예측했다. 적은 양의 혈액 검사와 휴대형 fNIRS 를 결합한 본 프로토콜은 현장에서 적용 가능한 조기 신경 위험 선별 및 복귀 결정 지원 플랫폼으로, 뇌진탕 관리 패러다임을 ‘증상 기반’에서 ‘뇌 건강 선제 모니터링’으로 전환할 수 있는 근거를 제시한다.

목차 (Table of Contents)

• Table of Contents
• Abstract 1
• Chapter 1. Introduction 8
• 1.1 Background 8
• 1.2 Problem Statement 9
• 1.3 Research Aims and Questions 10
• 1.4 Significance of the Study 11
• 1.5 Definition of Terms 12
• Chapter 2. Literature Review 18
• 2.1 Biomechanics of Head Impacts 18
• 2.2. Chronic Pathophysiology of Repeated Head Impacts 20
• 2.3 Blood-Based Biomarkers of Neural Injury 22
• 2.4 Inflammatory Markers 23
• 2.5 Functional Near-Infrared Spectroscopy (fNIRS) in Concussion 25
• 2.6 Integration and Knowledge Gaps 26
• Chapter 3. Plasma Tau and Amyloid Biomarkers 27
• 3.1 Introduction 27
• 3.2 Purpose and Hypotheses 28
• 3.3 Methods 29
• 3.4 Results 32
• 3.5 Discussion 36
• 3.6 Conclusion 38
• Chapter 4. Integrated Neuronal-Injury, Inflammatory, and Prefrontal fNIRS Metrics in Young Contact-Sport Athletes 39
• 4.1 Introduction 39
• 4.2 Purpose and Hypotheses 41
• 4.3 Methods 43
• 4.4 Results 50
• 4.5 Discussion 67
• 4.6 Conclusion 72
• Chapter 5. Overall Discussion 73
• 5.1 Limitations and Future Directions 73
• 5.2 Conclusion 75
• Acknowledgements 76
• Bibliography 77
• 국문 초록 (Korean Abstract) 94