Population pharmacokinetic and physiologically-based pharmacokinetic modeling of proguanil and its metabolite cycloguanil to characterize the effect of genetic polymorphism of SLC22A1 = Proguanil과 대사체 cycloguanil의 약동학에 SLC22A1의 유전적 다형성이 미치는 영향을 평가하기 위한 집단 약동학 모델링 및 생리학 기반 약동학 모델링 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Introduction: Proguanil, an antimalarial drug, undergoes hepatic uptake by the polymorphic organic cation transporter 1 (OCT1) and is subsequently metabolized by the cytochrome P-450 2C19 (CYP2C19) enzyme into its active metabolite, cycloguanil. This study aimed to evaluate and mechanistically characterize the effect of genetic polymorphism of SLC22A1, which encodes OCT1, on the pharmacokinetics (PKs) of proguanil and cycloguanil in Korean, using population PK modeling and physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling approaches.
Methods: A prospective genotyping study was conducted on participants of CYP2C19 mediated drug-drug interaction (DDI) study (NCT04568772). Participants were genotyped for six SLC22A1 single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with a decreased function of OCT1. Based on clinical PK and genotype data, a parent-metabolite joint population PK model including a well-stirred liver compartment was developed using nonlinear mixed-effect modeling approach. Furthermore, a PBPK model of proguanil and cycloguanil was developed using Simcyp® simulator based on physicochemical properties, in-vitro, physiological, genotype and clinical PK data.
Results: Among the 16 CYP2C19 extensive metabolizers enrolled in the DDI study (NCT04568772), 13 were genotyped for SLC22A1. Only the SNP SLC22A1 1022C>T (rs2282143) was observed, with four participants being heterozygous (CT) and nine participants homozygous for the wild type allele (CC). The CT genotype showed a 1.2-fold higher systemic exposure of proguanil and a 0.6-fold lower exposure of cycloguanil compared to those in participants with the CC genotype, resulting in a 0.5 to 0.6-fold lower metabolic ratio. From the population PK model, the OCT1 activity of the CT genotype were estimated to be 0.42-fold lower compared to the CC genotype. Furthermore, a whole-body PBPK model of proguanil and cycloguanil, incorporating a permeability-limited liver compartment successfully captured the differences in transporter activity between the CC and CT genotypes. The PBPK model was further validated using drug-drug interaction data between proguanil and esomeprazole, as well as published clinical data, demonstrating good agreement with observed results.
Conclusion: In conclusion, the genetic polymorphism of SLC22A1 1022C>T increased the systemic exposure of proguanil, while decreasing the systemic exposure of cycloguanil by reducing the hepatic uptake of proguanil, as mechanistically described by a population PK and PBPK approach.

국문 초록 (Abstract)

서론: 프로구아닐은 유기양이온수송체 1 (OCT1)을 통해 간세포로 유입된 후 CYP2C19에 의해 활성 대사체인 사이클로구아닐로 대사되는 항말라리아 약제이다. 본 연구는 한국인에서 SLC22A1의 유전적 다형성이 프로구아닐 및 사이글로구아닐의 약동학에 미치는 영향을 평가하고, 집단약동학 모델링과 생리학 기반 약동학 모델링을 통해 이를 정량적으로 설명하고자 수행되었다.
방법: CYP2C19 기반 약물상호작용 연구(NCT04568772)에 참여하였던 사람을 대상으로 전향적인 유전형 분석 연구가 진행되었다. OCT1 기능 저하와 관련된 6개의 SLC22A1 단일 염기 다형성에 대해 대상자들의 유전형이 분석되었다. 약동학 자료와 유전형 정보를 바탕으로 비선형 혼합효과모델링 방법을 적용하여 모체-대사체 집단약동학 모델이 구축되었다. 또한, 약물의 물리화학적 특성, 시험관 내 실험 자료, 생리학적 변수, 유전형 및 약동학 자료를 통합하여 Simcyp® simulator를 이용한 프로구아닐 및 사이클로구아닐의 생리학 기반 약동학 모델이 구축되었다.
결과: 기존 약물상호작용 연구(NCT04568772)에 참여하였던 CYP2C19 정상대사형 16명 중 13명이 본 연구의 유전형 분석에 참여하였다. 13명의 대상자 중 SLC22A1 1022C>T (rs2282143) 단일염기다형성만이 확인되었으며, 4명은 이형접합형(CT), 9명은 야생형(CC)이었다. CT형은 CC형 대비 프로구아닐의 전신 노출이 1.2배 수준으로 증가하였고, 사이클로구아닐의 노출은 0.6배 수준으로 감소하여 대사비는 0.5~0.6배 수준으로 낮게 나타났다. 집단약동학 모델링을 통해 CT형의 OCT1 활성이 CC형 대비 0.42배 수준으로 감소하는 것으로 추정되었다. 또한, 투과 제한성 간 모델을 포함한 생리학 기반 약동학 모델은 CC형과 CT형 간 수송체 활성 차이에 따른 약동학적 변화를 성공적으로 예측하였다. 본 생리학 기반 약동학 모델은 프로구아닐과 에소메프라졸 간 약물상호작용 결과를 포함한 기존 임상 자료를 이용한 검증에서도 관찰값과의 높은 일치도를 보였다.
결론: SLC22A1 1022C>T 유전다형성은 프로구아닐의 간세포 내 유입을 감소시켜 프로구아닐의 전신 노출을 증가시키고, 대사체인 사이클로구아닐의 노출을 감소시키는 것으로 나타났다. 본 연구는 집단약동학 모델링과 생리학 기반 약동학 모델링을 통해 이러한 현상을 정량적·기전적으로 설명하였다.

목차 (Table of Contents)

• ABSTRACT i
• Table of Contents v
• List of Tables viii
• List of Figures x
• List of Abbreviations xiii
• Chapter 1. General introduction 1
• 1.1. Study Background 1
• 1.2. Purpose of Research 4
• Chapter 2. Analysis of SLC22A1 polymorphism and its effect on the pharmacokinetics of proguanil and its metabolite cycloguanil 5
• 2.1. Introduction 6
• 2.2. Methods 9
• 2.2.1. Study population 9
• 2.2.2. SLC22A1 genotyping 9
• 2.2.3. Data 10
• 2.2.4. Statistical analysis 11
• 2.3. Results 13
• 2.3.1. Demographics 13
• 2.3.2. SLC22A1 genotyping 13
• 2.3.3. Pharmacokinetics 14
• 2.4. Discussion 22
• Chapter 3. Semi-mechanistic population pharmacokinetic modeling of proguanil and its metabolite cycloguanil 27
• 3.1. Introduction 28
• 3.2. Methods 30
• 3.2.1. Data 30
• 3.2.2. Software 30
• 3.2.3. Structural model development 30
• 3.2.4. Covariate analysis 32
• 3.2.5. Model evaluation 33
• 3.3. Results 36
• 3.3.1. Demographics 36
• 3.3.2. Population pharmacokinetic model of proguanil and cycloguanil 36
• 3.3.3. Effect of SLC22A1 polymorhism on OCT1 activity 37
• 3.3.4. Covariate analysis 39
• 3.3.5. Model evaluation 39
• 3.4. Discussion 46
• Chapter 4. Physiologically-based pharmacokinetic modeling of proguanil and its metabolite cycloguanil 49
• 4.1. Introduction 50
• 4.2. Methods 53
• 4.2.1. Development of PBPK model 53
• 4.2.2. Sensitivity analysis 53
• 4.2.3. Evaluation of PBPK model 54
• 4.2.4. Validation of PBPK model 54
• 4.3. Results 55
• 4.3.1. PBPK model of proguanil 55
• 4.3.2. PBPK model of cycloguanil 56
• 4.3.3. Sensitivity analysis 64
• 4.3.4. Validation of PBPK model 67
• 4.4. Discussion 75
• Chapter 5. Conclusion 78
• Supplementary Material 79
• Bibliography 90
• Abstract in Korean 98