Modeling Multi-Scale Biomedical Interactions via Transfer Learning and Knowledge Integration for Precision Medicine = 정밀의학을 위한 다층 생물의학적 상호작용의 계층적 통합에 대한 전이 학습 및 지식 통합적 모델링

국문 초록 (Abstract)

환자의 개인 맞춤형 프로파일을 기반으로 부작용을 최소화하고 치료 효율을 극대화하는 전략을 어떻게 최적화할 수 있을까?

이 질문에 대한 해법을 찾고자 하는 정밀의학은 생물학적 시스템의 본질적인 복잡성과 주변 환경 혹은 맥락의 민감성을 반영하여, 개별 환자에 최적화된 치료를 지향하는 의료 패러다임의 근본적인 전환을 목표로 한다. 이에 따르면 약물에 대한 치료 반응은 분자, 세포, 생리 수준에 걸친 비선형적이고 다층적인 교란(perturbation)의 결과이며, 이는 환자 간에 매우 상이한 반응을 야기한다.

그러나 정밀의학의 잠재력을 실현하기 위해서는 다음과 같은 세 가지 핵심적인 도전 과제가 존재한다.
(1) 생물학 시스템의 비선형적이고 복잡한 역학은 치료 교란에 대한 정확한 수리적 모델링을 어렵게 한다.
(2) 이러한 동적 반응을 정량화하기 위한 교란-의존적 환자 데이터는 임상 환경에서 매우 부족하여 예측 성능을 제약한다.
(3) 전임상 모델 시스템이나 구조화된 생의학 지식으로부터 파생된 보완 정보를 환자 개인 수준의 예측에 통합하는 과정은, 지식의 파편화와 실세계 환자와의 도메인 불일치(domain shift)로 인해 제한적이다.

이러한 문제를 해결하기 위해서는 지식 기반 접근과 데이터 기반 접근을 효과적으로 융합할 수 있는 혁신적인 예측 프레임워크가 요구된다.

본 박사 논문은 이러한 과제를 해결하고자, 구조화된 생의학 지식과 분자 수준의 데이터를 통합하여 약물 반응을 예측하는 다중 스케일 예측 모델을 개발하는 것을 목표로 한다. 총 세 개의 연구로 구성되어 있으며, 다양한 생물학적 규모의 데이터로부터 환자 수준 예측으로의 전이 간극(translational gap)을 단계적으로 해소하고자 하였다.

첫 번째 연구는 전임상 세포주 기반의 약물 반응 예측 정확도를 향상시키는 데 중점을 두었다. 약물 반응의 기저에 있는 복합적인 분자 간 상호작용을 반영하기 위해, 유전자 간 상호작용(gene-gene interaction, GGI)을 가이드로 하는 어텐션 메커니즘을 심층 신경망에 통합하였으며, 이를 통해 조직 및 약물 종류 전반에 걸쳐 일반화 성능을 높였다.

두 번째 연구는 기존의 불완전하고 기전적으로 불투명한 질병–약물 연관성 예측 문제를 다루었다. 이 문제를 해결하기 위해, 이기종 생의학 지식 그래프 상에서 의미론적 유사도 기반의 텔레포트 기법을 결합한 임베딩 모델을 제안하였으며, 이를 통해 예측 정확도와 생물학적 해석력을 동시에 향상시켰다.

세 번째 연구는 이러한 통합적 접근을 실제 환자 수준으로 확장하였다. 도메인간의 간극와 환자 개인화(personalization) 문제를 해결하기 위해, 환자 맞춤형 지식 그래프와 GGI 기반 어텐션 메커니즘을 결합한 약물 반응 예측 프레임워크를 제안하였다. 이는 다차원의 지식을 통합하고 환자 고유의 생물학적 지식과 분자 프로파일을 함께 활용하여 개인 수준의 정밀한 예측을 가능하게 한다.

결론적으로, 본 박사과정 연구는 정밀의학의 핵심 원칙에 기반하여 치료 반응의 다중 스케일 통합 모델링을 위한 새로운 계산적 접근법을 제안한다. 제안된 방법은
(1) GGI 기반 어텐션을 통한 전이 학습 기반 화합물에 대한 반응 예측,
(2) 생의학 지식 그래프를 활용한 기전적 질병–약물 연관성 예측,
(3) 환자 맞춤형 지식 그래프와 데이터 기반 분자 상호작용을 통합한 환자 수준의 약물 반응성 예측으로 구성된다.
이를 통해 생물학적 맥락을 반영한 정밀한 치료 전략 수립의 발전에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

How can we optimize treatment strategies for individual patients based on their profiles, minimizing adverse effects, and improving overall healthcare efficiency?

Toward answering this imperative question, precision medicine has emerged as a transformative paradigm, shifting from population-averaged treatments to individualized care. This shift is grounded in the fundamental recognition that biological systems are complex adaptive entities, operating through multi-scale, nonlinear, and highly context-dependent interactions. Therapeutic responses—particularly to drug interventions—initiate intricate perturbations that propagate across molecular, cellular, and systemic levels, resulting in highly individualized outcomes.

Despite this promise, realizing precision medicine's potential faces three fundamental challenges:
(1) the nonlinear and multiscale dynamics of biological systems make modeling therapeutic responses inherently difficult;
(2) longitudinal, perturbation-aware data from real patients is scarce, limiting inference in clinical settings; and
(3) knowledge fragmentation and domain shifts between preclinical and clinical systems hinder the integration of existing biomedical knowledge into patient-specific prediction.

This doctoral study aims to develop novel machine learning frameworks to contribute in bridging the translational gap—from data to insight, from knowledge to context-aware patient care. Grounded in the Data–Information–Knowledge –Wisdom (DIKW) hierarchy, it proposes that computational models must not only predict outcomes but also preserve the meaningful structure of biological knowledge. While predictive models are powerful, their usefulness depends on integration with systems that support interpretability, account for uncertainty, and respect the complexity of biological context. To that end, this doctoral study consists of three studies focused on progressively bridging the translational gap by integrating structured biomedical knowledge and molecular-level data into multi-scale predictive models for precision therapy.

The first study focuses on generalizing drug response predictions in preclinical cell lines by modeling internal biological logic. A gene–gene interaction (GGI)-guided attention mechanism captures dynamic reconfiguration patterns across drug and tissue types, transforming unstructured gene expression data into biologically-informed representations.

The second study addresses the incomplete disease–drug associations for drug repurposing, by introducing a semantic reasoning framework over a heterogeneous biomedical knowledge graph. A teleportation-enhanced embedding model captures biological similarity and improves both predictive accuracy and interpretability.

The third study extends this integrative modeling to the clinical setting, addressing personalization and domain shift. By aligning the representations from patient-specific knowledge graphs with transferable GGI attention patterns, the model enables contextual, individualized predictions that reflect both general biological logic and the uniqueness of patient-specific profiles.

In sum, this dissertation proposes a multi-scale, interpretive, and knowledge-aware approach to modeling therapeutic responses. Rather than accelerating inference at the cost of meaning, it aims to advance machine learning systems to help structure what is known from databases of multiple scales—preserving the interpretive framework necessary for translating complex biological information into contextually informed clinical decisions.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Chapter 1 Introduction 1
• 1.1 Background 3
• 1.1.1 From Intuition to Algorithm: Medicine as an Evolving Information Science 3
• 1.1.2 Biomedical Systems as Multi-Scale Information Networks 5
• 1.1.3 Role of Machine Learning: a Translator or Displacer of Meaning 7
• 1.1.4 From Data to Knowledge: Viewing Machine Learning–Driven Precision Medicine through the DIKW Hierarchy 10
• 1.2 Fundamental Challenges of Omics-Based Precision Therapy 15
• 1.2.1 Nonlinear multi-scale complexity of biological systems 15
• 1.2.2 Limited availability of perturbation-aware, longitudinal patient data 17
• 1.2.3 Fragmentation and Domain Shift in Biomedical Knowledge 18
• 1.3 Three Questions Toward Structuring Knowledge from Data in Translational Machine Learning 20
• 1.3.1 Can we predict cellular drug responses by transferring perturbation patterns from gene interaction level? 22
• 1.3.2 Can we improve therapeutic association predictions from integrating structured biomedical relationships? 23
• 1.3.3 Can we personalize drug response prediction by integrating patient-specific knowledge into learned biological representations? 23
• 1.4 Outline of the dissertation 24
• Chapter 2 Transfer Learning of Condition-Specific Perturbation in Gene Interactions Improves Drug Response Prediction 27
• 2.1 Background 28
• 2.2 Methods 32
• 2.2.1 Condition-Specific Gene-Gene Attention Network 32
• 2.2.2 Trans-Level Transfer Learning Strategy 35
• 2.2.3 Dataset and Metrics 37
• 2.3 Results and Discussion 39
• 2.3.1 Performance on Cell Line Drug Response Prediction 39
• 2.3.2 Pretraining Gene-Gene Attention from Transcriptomic Landscape Improves Prediction 41
• 2.3.3 Condition-Specific Gene Attention Aligns with MoA of Drugs 43
• 2.3.4 Predicted Gene Expressions by CSG2A Align with the MoA of Treated Compounds 45
• 2.3.5 Translation to Patient-level Transcriptome Data in TCGA 48
• 2.4 Conclusion 48
• Chapter 3 Biomedical Knowledge Graph Learning for Drug Repurposing by Extending Guilt-by-Association to Multiple Layers 50
• 3.1 Background 51
• 3.2 Methods 56
• 3.2.1 Biomedical knowledge graphs 56
• 3.2.2 Drug and Disease semantic similarities 58
• 3.2.3 Multi-layered GBA through Teleport-guided random walk 60
• 3.2.4 Node embedding generation 63
• 3.2.5 XGBoost Classifier for drug-disease association prediction 65
• 3.2.6 Window neighbor-based gene set enrichment analyses 67
• 3.3 Results and Discussion 69
• 3.3.1 DREAMwalk integrates semantic information on biomedKG for multi-layered GBA 69
• 3.3.2 Multi-layer GBA enables accurate prediction of drug-disease associations 72
• 3.3.3 Embedding space of DREAMwalk exhibit the harmony between biological and semantic information 73
• 3.3.4 Semantic information-guided teleport is essential for performance improvement in DREAMwalk 76
• 3.3.5 DREAMwalk’s semantic information-guided path enables interpretation of drug/disease mechanisms 81
• 3.3.6 DREAMwalk suggests potential repurposable drugs for Alzhiemers’ Disease and Breast Cancer 85
• 3.4 Conclusion 87
• Chapter 4 Predicting Therapeutic Outcome via Aligning PatientSpecific Knowledge Graphs and Translating GeneLevel Perturbation Patterns 91
• 4.1 Background 92
• 4.2 Methods 97
• 4.2.1 Dataset and Evaluation Setting 97
• 4.2.2 Patient-specific knowledge graph construction 99
• 4.2.3 Graph Neural Network for learning patient-specific drug representation 100
• 4.2.4 Transfer learning of gene perturbation contexts 100
• 4.2.5 Prediction head for response prediction 101
• 4.2.6 Contrastive Alignment of patient representations 101
• 4.2.7 Gene Attribution Analysis and Biological Interpretability Evaluation Pipeline 103
• 4.3 Results and Discussion 106
• 4.3.1 PREDIKTOR Integrates Patient-Specific Gene Regulatory Networks for Personalized Drug Response Prediction 106
• 4.3.2 Performance of Patient-specific Knowledge-Guided Framework on TCGA Dataset 110
• 4.3.3 Generalization to an External Clinical Dataset 114
• 4.3.4 Biological Interpretability in Gene-Level Explanations 115
• 4.4 Conclusion 121
• Chapter 5 Conclusion 124
• 국문초록 155
• 감사의 글 157