Metabolic and Redox Perspectives in Kidney Replacement Strategies: Insights from Metabolic Acidosis, and Cellular Ferroptosis Mechanisms = 대사 및 산화-환원 반응과 관련된 신대체요법 예후 인자 연구

국문 초록 (Abstract)

대사 및 산화-환원 불균형은 신장 이식이나 줄기세포 기반 재생 치료와 같은 신대체전략 (kidney replacement strategies)의 예후에 영향을 미치는 중요한 인자이다. 본 논문에서는 두 가지 밀접하게 연관된 생물학적 과정이 신대체전략의 예후와 어떻게 관련되는지 고찰하였다.
첫째, 신장 이식 수혜자에서 대사성 산증의 임상적 중요성을 분석했다. 대규모 다기관 후향적 코호트 연구(n=2,318) 결과, 신장 이식 수혜자는 이식을 받지 않은 만성 콩팥병 환자에 비해, 비슷한 신기능에서도 비교적 높은 대사성 산증(혈청 TCO₂< 22 mmol/L)의 유병률을 보였다. 전통적(conventional), 시변성(time-varying), 그리고 한계 구조(marginal structural) Cox 회귀 분석을 통해, 대사성 산증은 이식편 상실(graft loss), 사망을 제외한 이식편 실패(death-censored graft failure) 및 환자 사망률에 대한 유의미한 위험 인자임을 확인했다. 전신적 대사성 산증은 신장 조직의 산화-환원 불균형에 기여할 수 있으므로, 대사성 산증의 치료가 이식편의 예후 개선에 기여할 수 있음을 제시한다.
둘째, 프라임드(primed) 상태와는 대조적인 나이브(naïve) 만능성 배아줄기세포(ESC)의 고유한 대사 프로필이 페롭토시스에 대한 취약성을 야기하며, GPX4가 이를 방어하고 만능성을 유지하는 핵심 인자임을 밝혔다. 동일계통(isogenic) 마우스 배아줄기세포(ESC) 쌍을 통해, 나이브 ESC가 프라임드 ESC와 달리 항산화제 제거 시 페롭토시스에 대한 민감성이 높음을 확인하였다. 이러한 민감성은 높은 미토콘드리아 산화적 인산화, 메발론산 경로(mevalonate pathway) 활성 저하에 따른 내인성 CoQ10 합성 감소, 그리고 TfR1을 통한 철 흡수 증가와 같은 나이브 만능성 유지를 위한 특이적인 대사 특성에 기인한다. GPX4를 과발현시킨 나이브 ESC는 페롭토시스 저항성이 증가하여, 세포 생존과 나이브 만능성이 강화되는 것을 통해 이를 증명하였다.
특히, 나이브 ESC와 신장 세뇨관 세포는 대사적 특성과 GPX4 의존적인 페롭토시스 방어 기전에서 유사성을 공유한다. 따라서, 본 연구에서 규명한 세포 수준의 산화-환원 조절 기전은 대사성 산증과 관련된 이식 신장의 산화 손상을 조절하는 실마리를 제공한다. 나아가 재생 치료의 기반이 되는 줄기세포의 만능성 유지 기전을 이해함으로써, 신장 재생 치료법 최적화에 기여한다.
결론적으로, 본 연구는 서로 다른 차원의 두 연구를 통해 신장 이식과 줄기세포라는 신대체전략 (kidney replacement stratigies)의 주요 영역에서 대사 및 산화-환원 조절의 중요성을 규명하였다. 이를 통해 신장 이식 전략 개선과 향후 신장 재생 치료법 개발에 중요한 과학적 근거를 제공한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Kidney replacement strategies, including transplantation and emerging stem cell-based approaches, face challenges related to metabolic and redox imbalances, two intertwined biological processes, that impact long-term success. I investigate these factors through two distinct studies. First, the clinical significance of metabolic acidosis (MA) in kidney transplant recipients (KTRs) was examined. A large, multicenter retrospective cohort study (n=2,318) demonstrated that MA (serum TCO2 < 22 mmol/L) is prevalent in KTRs, even with relatively preserved graft function. Utilizing conventional, time-varying, and marginal structural Cox models, MA was identified as a significant and independent risk factor for long-term graft loss, death-censored graft failure, and patient mortality, highlighting MA as a potential therapeutic target in KTRs. Second, the study explored the role of ferroptosis, an iron-dependent form of regulated cell death, in pluripotent stem cells, relevant for regenerative medicine. Using isogenic naive and primed mouse embryonic stem cell (ESC) pairs, it was found that naive ESCs, unlike primed ESCs, are highly susceptible to ferroptosis upon antioxidant withdrawal. This susceptibility stems from their unique metabolic profile, including high mitochondrial oxidative phosphorylation, reduced endogenous coenzyme Q10 synthesis via the mevalonate pathway, and elevated iron uptake via Transferrin Receptor 1. Glutathione Peroxidase 4 (GPX4) was identified as crucial for protecting naïve ESCs from ferroptosis, maintaining their viability and pluripotency. Together, these studies underscore the critical roles of metabolic homeostasis (acid-base balance) and redox regulation (ferroptosis defense via GPX4) in determining outcomes in both clinical kidney transplantation and fundamental stem cell biology relevant to future kidney replacement strategies.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents iii
• List of Tables and Figures v
• General Introduction 1
• Chapter 1 4
• Introduction 5
• Material and Methods 7
• Results 12
• Discussion 38
• Chapter 2 43
• Introduction 44
• Material and Methods 47
• Results 59
• Discussion 94
• General Discussion 98
• References 103
• Abstract in Korean 124