Heart Rate and Clinical Outcomes in Acute Ischemic Stroke : A Study on the Prognostic Implications and the Interventional Role of Beta-Blockers = 급성 뇌경색 환자에서의 심박수와 예후 간의 연관성 및 베타차단제의 개입효과연구

국문 초록 (Abstract)

심박수는 기본적인 생리학적 지표이지만, 급성 허혈성 뇌졸중에서의 예후에 대해 가지는 의미는 혈압과 같은 다른 활력징후에 비해 충분히 탐구되지 않았다. 본 학위논문은 체계적인 3 단계 접근법을 통해 심박수의 임상적 의미를 탐구하며, 각 연구는 이전 단계의 결과를 바탕으로 하여 예후 지표이자 치료 타겟으로서의 심박수의 역할에 대한 포괄적 이해를 발전시켰다.
1 부에서는 심박수 조절이 표준치료로 자리잡았지만 급성 뇌졸중 환자에서는 충분히 의미가 확인되지 않은 심방세동을 동반한 급성 허혈성 뇌졸중 환자에 초점을 맞추었다. 국내 다기관 코호트의 2,046 명 환자를 분석한 결과, 특히 후기 급성기(4-7 일)에 측정한 평균 심박수와 1 년 사망률 간의 J 자형의 비선형 연관성을 확인하였으며, 최저점은 약 80 bpm 이었다. 반면에 심박수 변동성은 결과와 명확한 연관성을 보이지 않았고, 심박수와 뇌졸중 재발 간에도 연관성이 발견되지 않았다. 이러한 결과는 변동성보다는 심박수의 높낮이가 핵심적인 예후 인자일 수 있음을 시사하여, 이에 심방세동 환자군에 국한하지 않고 다음 단계로 연구를 확대하게 되었다.
이러한 초기 발견을 바탕으로, 2 부에서는 분석을 모든 급성 허혈성 뇌졸중 환자(n=8,031)로 확대하여 심박수와 예후 사건간 연관성의 일반화 가능성을 확인하고 임상 적용을 위한 최적의 심박수 변수와 임계값을 도출하였다. 뇌졸중 발생 후 4-7 일 사이에 수집된 네 가지 심박수 높낮이의 매개변수(평균, 시간가중평균, 최대, 최소)를 평가하였다. 최대 심박수가 가장 강력한 예측인자로 나타났으며, Contal 과 O'Quigley 방법을 통해 임상적으로 적용 가능한 임계값을 식별하였을때, 평균 심박수 81 bpm 과 최대 심박수 100 bpm 으로, 모두 1.5 배 이상의 예후 사건의 위험 증가와 연관됨을 확인하였다. 이러한 결과를 10,000 명의 독립적인 코호트에서 추가로 검증하였다.
3 부에서는 2 부의 결과로부터 도출된 임계값을 바탕으로 고위험군(4-7 일 동안 최대 심박수 ≥100 bpm 인 환자)에서 베타차단제 사용을 통해 예후 사건 위험을 낮출 수 있는지 확인하였다. 5,049 명의 고위험 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 치료 지속성을 고려한 랜드마크 분석 접근법을 사용하여 베타차단제 치료의 효과를 평가하였다. 지속적인 베타차단제 사용군에서 뇌졸중 후 2 개월부터 1 년 복합사건(HR 0.81, 95% CI 0.68-0.97)와 전체 사망(HR 0.80, 95% CI 0.69-0.94)의 위험을 유의하게 감소하였다. 생존 이익은 장기 추적관찰에서 더욱 뚜렷하였으며, 특히 젊은 환자와 심방세동 또는 관상동맥질환이 있는 환자에서 10 년까지 지속되는 장기 사망 감소를 나타내었다.
위 결과들은 종합적으로 심박수가 급성 허혈성 뇌졸중에서 임상적으로 의미 있고 조절 가능한 예후인자로 작용할 수 있음을 보여준다. 본 연구의 단계적 접근법은 심박수가 고위험군 선별을 위한 강력한 예후 지표이자 적절히 선택된 환자에서 잠재적인 치료 목표로서 역할을 한다는 것을 밝혀내었다. 이 결과들은 허혈성 뇌졸중의 급성기 동안 심박수 모니터링의 임상적 유용성을 지지하며, 고위험 환자에서 베타차단제 치료 지속의 중요한 역할을 제시하여 임상 진료와 향후 무작위 임상시험 활용에의 시사점을 제공한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Heart rate is a fundamental physiological marker, yet its prognostic significance in acute ischemic stroke (AIS) remains underexplored compared to other vital signs like blood pressure. This dissertation investigates the clinical relevance of heart rate through a systematic three-part approach, with each study building upon the findings of the previous one to develop a comprehensive understanding of heart rate's role as both a prognostic marker and therapeutic target.
In Part I, we focused on AIS patients with atrial fibrillation (AF), a population where heart rate control is theoretically important but clinically understudied in the stroke setting. Analyzing 2,046 patients from a multi center registry, we observed a J-shaped relationship between mean heart rate especially during late acute (4-7 days) phase and 1-year mortality, with the nadir around 80 bpm. Notably, heart rate variability showed no clear association with outcomes, and no association was found between heart rate parameters and stroke recurrence. These findings suggested that heart rate level, rather than variability, may be the key prognostic factor, prompting us to expand our investigation beyond the AF population.
Building on these initial findings, Part II extended the analysis to all AIS patients (n=8,031) to determine whether the heart rate-outcome relationship was generalizable and to identify optimal parameters and cut-off values for clinical application. We evaluated four heart rate level parameters (mean, time-weighted average, maximum, and minimum) collected between days 4-7 after stroke onset. Maximum heart rate emerged as the strongest predictor of adverse outcomes, with elevated heart rate consistently associated with increased risk of the composite outcome (stroke recurrence, myocardial infarction, and all-cause mortality). Through rigorous statistical analysis including the Contal and O'Quigley method, we identified clinically actionable cut-off values: 81 bpm for mean heart rate and 100 bpm for maximum heart rate, both associated with more than 1.5-fold increased risk. These findings were validated in an independent cohort of 10,000 patients, establishing a robust foundation for risk stratification.
In Part III, we investigated whether the identified high-risk population based on the cut-off determined from the findings of Part II (patients with maximum heart rate ≥100 bpm during days 4-7) could benefit from heart rate-modifying intervention. Among 5,049 high-risk AIS patients, we evaluated the effectiveness of beta-blocker therapy using a landmark analysis approach to account for treatment persistence over time. Persistent beta-blocker use was associated with significantly reduced risk of 1-year composite outcomes (HR 0.81, 95% CI 0.68-0.97) and all-cause mortality (HR 0.80, 95% CI 0.69-0.94) starting from 2 months post-stroke. The survival benefit became more pronounced over extended follow-up, with long-term mortality reduction persisting up to 10 years, particularly in younger patients and those with AF or coronary heart disease.
These findings collectively demonstrate that heart rate is a clinically relevant and modifiable risk factor in AIS. The stepwise approach reveals that heart rate serves as both a powerful prognostic marker for risk stratification and a potential therapeutic target in appropriately selected patients. The results support the clinical utility of monitoring heart rate during the acute phase of ischemic stroke and suggest an important role for continued beta-blocker therapy in high-risk patients, with implications for both clinical practice and future randomized trials.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• Chapter 2. Body 6
• 2.1. Part I. Effect of heart rate on stroke recurrence and mortality in acute ischemic stroke with atrial fibrillation 6
• 2.2. Part II. Effect of heart rate on one-year outcome and it’s cut off for high risk in patients with acute ischemic stroke 51
• 2.3. Part III. Intervention effect of beta-blocker therapy on major vascular events and mortality in acute ischemic stroke patients with elevated heart rates 77
• Chapter 3. Discussion 112
• Bibliography 123
• Abstract in Korean 134