Data-Driven Clinical and Genomic Profiles for Personalized Chemotherapy in Advanced Pancreatic Cancer: From Ethnic Differences to Molecular Profiling = 데이터 기반의 임상 및 유전체 프로파일을 활용한 진행성 췌장암 환자의 개인 맞춤 항암치료 전략: 인종별 반응 차이부터 분자기반 특성까지

국문 초록 (Abstract)

배경: 췌장암의 치료에 있어서 전환수술(conversion surgery)은 중요한 치료전략 중 하나이다. 그러나 이러한 치료를 수행함에 있어서 임상적, 분자적 근거기반은 부족한 상태이다. 특히 약물치료에 대한 인종별반응차이(pharmacoethnicity)는 항암치료의 중요한 요인으로 부각되고 있음에도, 아시아계 환자를 위한 유전체 데이터 자료는 아직 명확히 규명되어 있지 않다. 따라서, 본 연구에서는 전환수술과 관련하여 최적의 항암화학요법, 보조항암화학요법의 역할, 그리고 특징적 체세포 돌연변이에 대해서 확인해보고자 하였다.
방법: 본 연구는 2005년부터 2020년까지의 국민건강보험공단(NHIS)데이터베이스를 이용하여 진행성 췌장암(국소진행성 및 전이성) 환자에서 FOLFIRINOX 또는 GNP로 항암화학요법을 받은 후 전환수술을 시행한 476명을 대상으로 진행하였다. 무재발생존 및 전체생존을 포함하여 전환수술과 관련된 임상적 요인을 분석하였다. 동시에, K-PaC Registry 2.0 데이터를 활용하여 전환수술을 포함하여 근치적 절제술을 받은 췌장암 환자 152명의 체세포 돌연변이 프로파일을 분석하였다.
결과: NHIS 데이터베이스 분석결과, 전환수술 후에도 보조항암화학요법을 유지하는 경우에 생존율을 유의하게 향상시켰다(진단 시점부터 HR 0.23 [95% CI 0.12–0.44, P<0.01]; 수술 시점부터 HR 0.20 [95% CI 0.10–0.37, P<0.01]). 전환수술 코호트에서 FOLFIRINOX와 GNP 그룹 간의 전체 생존율에 유의미한 차이는 없었지만, 보조요법으로 선행치료와 동일한 요법을 유지하는 것이 더 나은 전체 생존율을 보였다(진단 시점부터 HR 0.67 [95% CI 0.47–0.95, P=0.02]; 수술 시점부터 HR 0.69 [95% CI 0.49–0.98, P=0.04]).
K-PaC 레지스트리를 이용한 체세포 돌연변이 분석결과는 선행항암화악요법 후 전환수술을 받은 췌장암 환자의 경우 BRCA2, CDKN2A, ATM 유전자 변이 빈도가 높게 확인되었다. 또한, 유전성 암 관련 유전자를 그룹화하여 비교하였을 때 전환수술 군에서 HRR 돌연변이의 빈도가 더 높게 나타나는 경향을 확인하였다 (P = 0.08)
결론: 췌장암에 대한 항암화학치료요법을 결정하는데 종양의 체세포 돌연변이 프로파일을 고려하여 결정하는 것이 환자맞춤 치료전략으로 고려될 수 있겠다. 특히, BRCA2, CDKN2A 및 ATM 변이가 확인된다면 FOLFIRINOX 항암화학요법을 우선적으로 선택하는 것이 더 나은 치료전략일 수 있겠다. 뿐만 아니라, 전환수술을 받은 환자의 경우 선행화학요법과 동일한 항암요법을 이용하여 보조항암화학요법을 유지하는 것이 생존율 향상에 기여할 수 있을 것이다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Conversion surgery has emerged as a new treatment option for advanced pancreatic cancer (PC) patients, However, there’s a lack of decision-supporting evidence, both clinical and molecular, for guiding treatment strategy. Furthermore, genomic datasets for Asian-heritage patients have been scarcely reported, despite pharmacoethnicity becoming an important factor. Therefore, this study investigated clinical evidence related to conversion surgery and somatic mutational profiles of PC treated with curative intention surgery.
Methods: This study consisted of two parts. First, a retrospective analysis using the Korean National Health Insurance Service (NHIS) database (2005-2020) evaluated overall survival (OS) for 476 patients with advanced PC who underwent conversion surgery after preoperative chemotherapy with FOLFIRINOX (n=430) or GnP (n=46). Second, the K-PaC Registry 2.0 was used to explore the somatic mutational profiles of 152 PC patients who underwent curative intent surgery (119 upfront surgery, 33 conversion surgery).
Results: Using NHIS, the patients treated with conversion surgery showed no significant OS difference between FOLFIRINOX and GnP in the conversion surgery group; however, maintaining the same regimen as adjuvant therapy was associated with better OS (HR 0.67 [95% CI 0.47–0.95, P=0.02] from diagnosis; HR 0.69 [95% CI 0.49–0.98, P=0.04] from surgery). From the K-PaC registry 2.0, the PC patients who achieved successful conversion surgery after neoadjuvant chemotherapy showed distinct mutational profiles, particularly enrichment for BRCA2, CDKN2A, and ATM mutations.
Conclusions: As a first-line chemotherapeutic regimen, optimal chemotherapy regimen (FOLFIRINOX or GnP) for advanced PC could be personalized based on each patient’s somatic mutational profile. If the genetic alterations including BRCA2, CDKN2A, and ATM mutations are identified, prioritizing FOLFIRINOX-based therapy could be better treatment options in neoadjuvant or adjuvant chemotherapy settings. Furthermore, the incorporation of adjuvant chemotherapy is crucial for improving outcomes, and continuing the same chemotherapy regimen in the adjuvant setting as used preoperatively could be a beneficial strategy in patients undergoing conversion surgery.

목차 (Table of Contents)

• General Introduction 1
• Part 1. Survival Benefits of Adjuvant Chemotherapy after Conversion Surgery in Patients with Advanced Pancreatic Cancer
• 1.1. Introduction 8
• 1.2. Methods 9
• Data Source
• Establishing the Study Population
• Data Collection and Outcome Parameters
• Flow of Study Population
• Statistical Analyses
• 1.3. Results 16
• Baseline Characteristics
• Survival Outcomes
• Beneficial Effect of Adjuvant Chemotherapy
• Subset Analysis After Stratification
• Prognostic Factors for Survival Outcomes
• 1.4. Discussion 31
• Part 2. Somatic Mutational Profiles of Pancreatic Cancer Treated with Curative Intention Surgery from K-PaC Registry 2.0
• 2.1. Introduction 36
• 2.2. Methods 37
• Data Source: K-PaC Registry 2.0
• Establishing the Study Population and Data Collection
• Next-Generation Sequencing (NGS) Panel Information
• Statistical Analyses
• 2.3. Results 43
• Baseline and Oncologic Features
• Somatic Mutational Profiles in Pancreatic Cancer
• Tumor Mutational Burden (TMB)
• Copy Number Variations (CNV) and Fusions
• Prognostic Significance of Individual Gene Mutations
• Mutual Exclusivity and Co-occurrence of Gene Mutations
• 2.4. Discussion 58
• Conclusion 64
• References 66
• Abstract in Korean 76