A Continuous Vital Sign Analysis Methodology for Identifying Novel Physiological Markers in Neonatal Intensive Care Unit = 신생아 중환자실 임상 예후 향상을 위한 연속 활력징후 기반 생리 지표 분석 방법론 연구

국문 초록 (Abstract)

신생아 중환자실에 입원하는 저체중 미숙아는 높은 사망률과 이환율을 보이는 고위험 환자군에 속한다. 이러한 저체중 미숙아는 지속적인 모니터링과 높은 수준의 임상적 중재를 필요로 한다. 특히 미숙아의 생존율과 장기적인 예후를 개선하기 위해서는 조기 진단 및 예후 예측이 필수적이다. 이러한 요구를 만족하고 적합한 시점의 임상 결정과 중재를 지원하기 위해 최근 연속 활력징후 데이터를 기반의 임상 지표 식별 연구와 예측 모델 연구가 활발하게 진행되고 있다.
그러나 신생아 중환자실 환자군에 대한 머신러닝, 딥러닝 모델이 로지스틱 회귀 모델에 비해서 유의미한 우월성을 입증하지 못하고 있으며, 외부 검증 시에도 낮은 성능을 보이고 있다. 이러한 한계점은 다음과 같은 문제로 인해 발생되는 것으로 보고 되고 있다. 첫번째, 생체신호 수집 및 처리 방식의 연구 및 기관별 차이로 인해 예측 모델의 일반화 가능성을 어렵게 하고 있다. 둘째, 미숙아의 재태 주수 및 임상 현장에서 발생되는 중재의 빈도가 기관 및 의료진 별로 상당한 이질성이 안정적인 지표 추출을 난해하게 만드는 것으로 알려지고 있다. 이와 더불어 연속적 활력징후를 활용하는 저체중 미숙아 연구는 높은 연산 부담과 시계열 분석 방법의 제한적 적용이라는 한계에 직면하여 어려움을 겪고 있다.
본 연구는 기존 저체중 미숙아 환자군의 특성으로 인한 분석의 어려움과 함께 분석 연산 자원 부담 및 시계열 분석 방법의 제한적인 적용이라는 문제, 그리고 기존의 연구 한계점 해결하기 위해 확장 가능한 연속 활력징후 분석 방법론을 제안하고자 한다. 이 방법론은 다양한 연구 영역의 시계열 분석 기법을 효율적으로 적용하여, 지속적으로 수집되는 대규모 활력징후 데이터로부터 임상적으로 연관성 있는 진단 및 예후 지표를 식별하고 새로운 생리적 요인을 심층적으로 탐색하도록 설계되었다.
특히, 이전에 발견되지 않은 새로운 연속 활력징후 기반 지표를 추출하기 위해 확장 가능한 특징 추출 접근 방식을 개발하여 방법론에 적용하였다. 전자의무기록 기반 데이터에서 식별하기 어려웠던 신생아중환자실 특유의 생리적 패턴을 반영하는 동적 특징을 도출하고자 시계열 분석 기법을 특징 추출에 통합했다. 또한, 최신 위양성발견율 제어 방법론과 임상 시험 에뮬레이션 방법을 분할 가능한 알고리즘으로 변환함으로써, 임상 지표 식별의 높은 확장성과 견고성을 동시에 향상시켰다. 이러한 알고리즘은 병렬 및 분산 컴퓨팅 기술 활용을 가능하게 하여, 고성능 컴퓨팅의 현재 추세에 발맞춰 대규모 다기관 임상 연구의 계산 효율성과 전반적인 확장성을 크게 높였다.
본 연구에서 제안한 방법론을 검증하기 위해 다음과 같은 연구를 수행하였다. 연구에서 제안한 위양성발견율이 기존의 방법론에 비해 더 높은 위양성발견율 제어와 연산 효율을 가지는지 확인하기 위해 시뮬레이션 분석을 통해 확인하였다. 기존의 저체중 미숙아의 주요 합병증인 패혈증과 사망 예측모델을 연구에서 제안하는 방법론을 기반으로 생성, 예측모델로 개발하였으며 외부 검증 데이터셋에서도 견고한 분류 성능을 보여주는 것을 확인하였다. 연속 활력징후 기반 예측 모델을 본 연구의 방법론을 기반으로 개발하여 기존의 의료진의 의사 결정에 기여를 할 수 있음을 확인하였다. 마지막으로 타 연구 영역의 시계열 분석 방법론을 활용하여 뇌실내출혈의 식별을 위한 새로운 지표를 본 방법론을 기반으로 식별함으로써 본 연구의 방법론이 새로운 임상 지표를 찾을 데 유용함을 확인할 수 있었다.
본 연구의 기여는 다음과 같다. (1) 연속 활력징후 데이터로부터 고해상도 임상 지표를 체계적으로 도출하여 저체중 미숙아의 위험 인자 식별 및 예측에 사용되는 특성 계산 방법론의 범위와 정밀도를 확장하였다. (2) 저체중 미숙아의 생리적 특성을 반영하는 시계열 분석 프레임워크를 개발하여 기존 저체중 미숙아 생체신호 분석 방법론의 한계를 완화하였다. (3) 본 연구에서 제안하는 방법론 기반으로 개발된 모델을 외부 검증함으로써 신생아 중환자실 내 예측모델의 신뢰성과 재현성을 향상하였다. (4) 새로운 생리적 지표에 대한 심층 분석을 통해 생리적 특성과 자율 신경계 기능 손상과 같은 중요한 임상 현상을 연결함으로써 모델의 해석 가능성과 임상적 유용성을 개선하고자 하였다. 본 연구는 기존 연구의 연산 및 분석적 한계를 완화하였으며, 연속적 활력 징후 연구의 실질적인 적용 가능성을 높여 연구 편의성 증진 및 임상적 문제 해결에 기여할 것으로 기대한다. 나아가 향후 저체중 미숙아의 예후 평가를 개선하고, 신생아 중환자실 환경에서 신뢰 가능하고 임상적으로 적용가능한 인공지능 모델 개발에 기여할 것으로 기대한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Low birth weight preterm infants admitted to neonatal intensive care units (NICUs) represent a high-risk group with high mortality and morbidity rates. These preterm infants require continuous physiological monitoring and intensive clinical intervention. Early diagnosis and prognosis prediction are critical for improving survival and long-term outcomes in preterm infants. To address this need and support timely clinical decisions, recent research has extensively focused on developing predictive models and identifying clinical indicators from continuous vital sign data.
However, machine learning and deep learning models applied to NICU preterm infant data frequently fail to demonstrate statistically significant superiority over logistic regression models, often exhibiting suboptimal performance during external validation. These limitations result from several challenges. First, institutional and research-specific variations in physiological signal acquisition and processing methodologies impede the generalizability of predictive models. Second, considerable heterogeneity in gestational age and the frequency of clinical interventions across institutions and care providers complicates the extraction of stable, reliable indicators. Furthermore, studies using continuous vital signs data in preterm infants are limited by considerable constraints due to high computational burdens and the restricted applicability of time series analysis methods.
This study proposed a scalable methodology for continuous vital sign analysis to address analytical complexities resulting from preterm infant characteristics, computational resource demands, constraints in time series analysis application, and existing research limitations. Our methodology efficiently integrated diverse time series analysis methods from various research domains. This enables the identification of clinically relevant diagnostic and prognostic factors from continuously acquired large-scale vital sign data and supports in-depth exploration of novel physiological factors. We developed a scalable feature extraction approach to derive previously uncharacterized continuous vital sign-based features, applying time series analysis methods to capture dynamic features reflective of NICU-specific physiological patterns often challenging to extract from electronic medical record (EMR) data. Additionally, by transforming advanced false discovery rate (FDR) control and clinical trial emulation methods into partitionable algorithms, the proposed methods improved both the scalability and robustness of identified clinical indicators. These methods, by enabling parallel and distributed computing, substantially enhance computational efficiency and overall scalability for large-scale multicenter clinical studies, aligning with current high-performance computing paradigms.
To validate the proposed methodology, we conducted several studies using the methods that were implemented by the framework. We initially performed simulation analyses to determine that our proposed FDR control method provides superior control and computational efficiency compared to traditional methodologies. Subsequently, we developed predictive models for sepsis and mortality, critical complications in preterm infants, based on the proposed framework. These models demonstrated robust classification performance even in external validation datasets. We further validated that continuous physiological signal-based predictive models, developed using the proposed framework, can contribute to clinical decision-making. Lastly, by identifying the novel predictor for intraventricular hemorrhage (IVH) via time series analysis methods from other research domains, we demonstrated the capacity of the proposed methodology to discover new clinical indicators.
This study provides several notable contributions. We systematically derived high-resolution clinical indicators from continuous vital sign data, thereby expanding the scope and precision of feature extraction and selection methodologies for risk factor identification and prediction in preterm infants. We also developed a time series analysis framework that accurately reflects the physiological characteristics of preterm infants, consequently mitigating limitations inherent in existing continuous vital sign analysis methodologies for this population. Furthermore, through external validation of models developed using our proposed methodology, we enhanced the reliability and reproducibility of predictive models within the NICU. Finally, via in-depth analysis of novel physiological predictors, we aimed to enhance model interpretability and clinical utility by establishing links between physiological characteristics and significant clinical symptoms, such as autonomic nervous system dysfunction. Overall, this study addresses existing computational and analytical constraints, thereby improving the practical applicability of continuous vital signs analysis research. We anticipate our methodology will support enhanced research convenience and facilitate the resolution of critical clinical questions. Moreover, it is expected to advance prognostic assessment in preterm infants and contribute to the development of dependable and clinically actionable artificial intelligence models within the NICU environment.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents iv
• List of Tables vii
• List of Figures ix
• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1. Clinical Background: Low Birth Weight Preterm Infants in a Neonatal Intensive Care Unit 1
• 1.1.1. Preterm and Low Birth Weight Infants 1
• 1.1.2. Mortality and Complications of Preterm Infants in NICU 2
• 1.1.3. Early Detection in the NICU: Importance and Challenges 4
• 1.2. Analytic Methods and Frameworks for Preterm Infants in NICU 5
• 1.2.1. ECG Based Approach 6
• 1.2.2. EMR-based Approaches 7
• 1.2.3. Continuous Vital signs-based Approaches 9
• 1.2.4. Feature Selection Methods for High-Dimensional Data 10
• 1.3. Research Questions and Aims 13
• Chapter 2. Continuous Vital Signs Derived Feature Extraction and Analytic Frameworks for Identifying Risk Factors in Preterm Infants 16
• 2.1. Introduction 16
• 2.2. Methods 18
• 2.2.1. Design Principles 18
• 2.2.2. Time Series Analysis-based Feature Extraction Approach 20
• 2.2.3. Continuous Vital Signs Feature Calculation Methods 20
• 2.2.4. Continuous Vital Signs Feature Analysis and Selection 23
• 2.2.5. Data Analysis Framework Implementation 31
• 2.2.6. Validation Strategies 37
• 2.3. Results 38
• 2.3.1. Evaluation of Parallel Procedure in Execution Time 38
• 2.3.2. Evaluation of FDR and Sensitivity for relevant features 41
• Chapter 3. Development and Validation of a Predictive Model for Clinical Critical Events in Preterm Infants Admitted to the NICU 44
• 3.1. Introduction 44
• 3.2. Methods 44
• 3.2.1. Study Design 44
• 3.2.2. Data sources 45
• 3.2.3. Eligibility criteria and outcome 46
• 3.2.4. Predictors 46
• 3.2.5. Statistical Analysis 47
• 3.2.6. Predictive Model Development and Evaluation 47
• 3.3. Results 48
• 3.3.1. Study Population 48
• 3.3.2. Identified Features of Clinical Critical Events 51
• 3.3.1. Predictive Models Performance 57
• 3.4. Discussion 59
• Chapter 4. Predictive Modeling of Extubation Readiness in Preterm Infants Using Real-Time Physiological Data 62
• 4.1. Introduction 62
• 4.2. Methods 63
• 4.2.1. Study Design 63
• 4.2.2. Eligibility Criteria and Outcome 63
• 4.2.3. Predictors 64
• 4.2.4. Statistical Analysis 66
• 4.2.5. Predictive Model Development and Evaluation 67
• 4.3. Results 69
• 4.3.1. Study Population 69
• 4.3.2. Predictors of Extubation Failure 71
• 4.3.3. Model Performance 72
• 4.4. Discussion 73
• Chapter 5. New physiological Risk Factor of Intraventricular Hemorrhage of Preterm Infant 76
• 5.1. Introduction 76
• 5.2. Methods 77
• 5.2.1. Study Design 77
• 5.2.2. Data sources 77
• 5.2.3. Case and Control Definition 78
• 5.2.4. Covariates 78
• 5.2.5. Statistical Analysis 79
• 5.3. Results 80
• 5.3.1. Study Design 80
• 5.3.2. Risk Factors Associated with IVH 83
• 5.3.3. Oxygen Saturation Decorrelation Time 83
• 5.3.4. Sensitivity Analyses 89
• 5.4. Discussion 90
• Chapter 6. Conclusion 95
• Bibliography 99
• Abstract in Korean 111