Comparative Multi-omics Study Across Diverse Species: Integrative Mapping of the Dog Epigenome and Development of a Centralized Resource Acquisition System = 다양한 종에 걸친 비교 다중오믹스 연구: 개 후성유전체의 통합 지도화 및 중앙집중형 자원 확보 시스템 개발

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The comparative study of multi-omics data across species is essential for understanding the diversity and commonality of genome regulation, evolution, and disease biology. To contribute to this field, this dissertation presents two major advances: (1) a comprehensive functional annotation of the dog genome through multi-omics profiling, and (2) the development of a unified computational tool for the efficient retrieval and integration of multi-omics data from leading public databases.
In Chapter I, we addressed the current lack of comprehensive annotations of functional genomic elements in dogs, despite the availability of high-quality draft references from large-scale genome projects. To this end, we performed integrative next-generation sequencing of transcriptomes paired with five histone marks and DNA methylome profiling across 11 tissue types, deciphering the dog’s epigenetic code by defining distinct chromatin states, super-enhancer, and DNA methylome landscapes, and thus showed that these regions are associated with a wide range of biological functions and cell/tissue identity. In addition, we confirmed that the phenotype-associated variants are enriched in tissue-specific regulatory regions and, therefore, the tissue of origin of the variants can be traced. Ultimately, we delineated conserved and dynamic epigenomic changes at the tissue- and species-specific resolutions. Our study provides an epigenomic blueprint of the dog that can be used for comparative biology and medical research.
In Chapter II, to address challenges in accessing and integrating the rapidly expanding genomic resources, I developed Gencube, a Python-based command-line tool that enables centralized retrieval and integration of a comprehensive set of six different data types—genome assemblies, gene sets, annotations, sequences, comparative genomic data, and NGS-based omics resources—from various leading databases such as GenBank, RefSeq, Ensembl Beta, GenArk, and Zoonomia. By enabling consistent and efficient access to diverse datasets, Gencube facilitates large-scale comparative genomics and multi-omics analyses, accelerating research efforts across species.
Collectively, this dissertation contributes both a new reference framework for comparative epigenomics in dogs and a practical informatics solution for navigating the growing landscape of multi-omics resources. These advancements aim to promote more integrative and scalable comparative biology studies and offer valuable platforms for future research into genome function, evolution, and disease.

국문 초록 (Abstract)

종 간 다중오믹스(multi-omics) 데이터의 비교 연구는 유전체 조절, 진화 및 질병 생물학에 있어 종 간 다양성과 공통성을 이해하는 데 필수적이다. 본 학위 논문은 이러한 연구 분야에 기여하기 위하여 두 가지 주요 발전을 제시하였다. 첫째, 개의 유전체에 대한 다중오믹스 프로파일링을 수행하여 포괄적인 기능적 주석화(annotation)를 제공하였다. 둘째, 주요 공공 데이터베이스로부터 다중오믹스 데이터를 효율적으로 검색하고 통합할 수 있는 통합 전산학적 도구를 개발하였다.
제1장에서는 대규모 개 유전체 프로젝트를 통해 양질의 참조 유전체가 확보되었음에도 불구하고, 기능적 유전체 요소에 대한 포괄적 주석화가 미비한 현황을 다루었다. 이를 위해 11종의 조직에서 전사체와 5종의 히스톤 변형(histone marks) 및 DNA 메틸화(methylation)를 포함한 통합적 차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing)을 수행하여, 개의 후성유전체적 코드를 해독하였다. 이를 통해 크로마틴 상태, 슈퍼인핸서(super-enhancer), 메틸화 프로파일을 규명하고, 이러한 영역들이 다양한 생물학적 기능 및 세포/조직 특성과 밀접히 연관되어 있음을 밝혔다. 또한 표현형과 연관된 유전 변이들이 조직 특이적 조절 영역에 농축되어 있어, 이 변이들의 조직 유래를 추적할 수 있음을 확인하였다. 궁극적으로 조직 및 종 특이적 수준에서 보존적이면서도 동적인 후성유전체 변화를 규명함으로써, 비교생물학 및 의학 연구에 활용될 수 있는 개의 후성유전체 청사진(epigenomic blueprint)을 제공하였다.
제2장에서는 급격히 확장되는 유전체 자원을 효율적으로 접근 및 통합하는 데 따르는 기술적 어려움을 해결하고자, Gencube라는 Python 기반의 명령어 기반(command-line) 도구를 개발하였다. 이 도구는 GenBank, RefSeq, Ensembl Beta, GenArk, Zoonomia와 같은 주요 데이터베이스로부터 유전체 어셈블리, 유전자 정보, 다양한 유전체 주석, 유전자 염기서열, 비교 유전체 데이터 및 차세대 염기서열 기반 오믹스 데이터를 포함한6가지 유형의 데이터를 중앙에서 검색하고 통합할 수 있도록 설계되었다. Gencube는 이처럼 다양한 데이터 집합을 일관되고 효율적으로 접근할 수 있게 함으로써, 대규모 비교유전체 및 다중오믹스 분석을 촉진하고 종 간 연구를 가속화하는 데 기여한다.
종합적으로 본 학위 논문은 개의 비교 후성유전체 연구를 위한 새로운 참조 기준을 제공하고, 증가하는 다중오믹스 데이터를 효율적으로 탐색할 수 있는 실용적인 정보학적 솔루션을 제시하였다. 이러한 발전은 더욱 통합적이고 확장 가능한 비교생물학 연구를 촉진하며, 유전체 기능, 진화 및 질병 연구를 위한 유용한 플랫폼을 제공할 것이다.

목차 (Table of Contents)

• ABSTRACT i
• CONTENTS iv
• LIST OF FIGURES vii
• LIST OF TABLES x
• ABBREVIATIONS xii
• BACKGROUND 1
• 1. Comparative Multi-omics Approaches
• 2. The Dog as a Model for Genomic Innovation
• 3. Integrative Mapping of the Epigenome
• 4. Informatics Infrastructure for Large-scale Multi-omics Resources
• CHAPTER I , Integrative mapping of the dog epigenome: Reference annotation for comparative intertissue and cross-species studies 12
• 1. INTRODUCTION 13
• 2. MATERIALS AND METHODS 17
• 3. RESULTS 47
• 4. DISCUSSION 173
• CHAPTER II, Gencube: Centralized retrieval and integration of multi-omics resources from leading databases 185
• 1. INTRODUCTION 186
• 2. MATERIALS AND METHODS 190
• 3. RESULTS 191
• 4. DISCUSSION 196
• GENERAL CONCLUSION 199
• REFERENCES 201
• ABSTRACT IN KOREAN 212