성인 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 임상적 특징과 혈청역학 분석 = Clinical characteristics and sero-epidemiology of respiratory syncytial virus infection in adults

국문 초록 (Abstract)

서론 : 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)에 감염된 환자는 인플루엔자 바이러스에 감염된 환자보다 고령으로 보고되고 있어 호흡기 세포융합 바이러스에 감염된 환자에서 더 합병증이 빈번한 이유는 연령과의 연관성이 있다고 여겨진다. 또한 최근 호흡기 세포융합 바이러스 예방접종이 도입되었음에도 불구하고 현재 한국 성인에서 호흡기 세포융합 바이러스의 질병 부담에 대한 혈청역학연구는 전무한 실정이다. 본 연구는 호흡기 세포융합 바이러스에 감염된 성인 입원 환자를 인플루엔자 감염환자와 비교하여 임상적 특징과 결과를 확인하고, 한국인의 연령대별 호흡기 세포융합 바이러스에 대한 혈청면역 평가를 통해 질병 부담을 확인하고자 하였다.

방법 : 임상적 특징의 분석을 위하여 2013년부터 2022년까지 2개 대학병원에서 호흡기 세포융합 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스에 감염된 입원한 성인 환자의 의무기록을 후향적으로 수집/분석하였다. 바이러스 감염은 실시간 중합효소연쇄반응으로 확인하였다. 각각의 호흡기 세포융합 바이러스 감염 환자는 인플루엔자 바이러스 감염 환자 2명과 연령과 성별을 일치시켜 임상 증상, 실험실 검사결과, 임상 경과를 비교하였다.
호흡기 세포융합 바이러스의 면역상태 평가를 위하여 한국인의 건강 상태 평가를 위한 일반 인구 코호트(KNHANES 2019-2020 cohort)에서 각 연령대별(10-20, 21-40, 41-60, 61-80) 100개씩 총 400개의 혈청 샘플을 무작위로 선정하였다. 효소결합면역흡착분석법을 사용하여 총 immunoglobulin M (IgM)과 IgG 역가와 항RSV IgM과 IgG 역가를 측정하였다.

결과 : 후향적 연구 코호트에는 552명의 환자(호흡기 세포융합 바이러스 184명, 인플루엔자 368명)가 포함되었다. 발열(71.2% vs. 79.9%, p=0.022)과 기침(70.1% vs. 80.4%, p=0.007)은 인플루엔자 그룹보다 호흡기 세포융합 바이러스 그룹에서 유의하게 적은 반면, 백혈구 수(9,132/mm3 vs. 7,616/mm3, p<0.001)와 C반응성 단백질 농도(10.25 mg/dL vs. 8.88 mg/dL, p=0.029)는 호흡기 세포융합 바이러스 그룹에서 유의하게 높았다. 호흡기 세포융합 바이러스 감염 환자에서 산소 치료 빈도가 더 높았고(60.3% vs. 48.6%, p=0.010), 입원 기간이 더 길었다(8일 vs. 6일, p=0.003).
면역상태 분석 연구에서는 10-20세와 21-40세 그룹에서 다른 그룹에 비해 항RSV IgM 역가가 유의하게 높았고, 항RSV IgG는 모든 연령대에서 비슷하였다. 총 IgM과 IgG 대비 항RSV IgM과 IgG 비율은 10-20세 그룹이 다른 그룹에 비해 유의하게 높았지만, 21-40세, 41-60세, 61-80세 그룹 간에는 유의한 차이가 발견되지 않았다. 연령그룹별 항RSV IgG 양성률은 유의미한 차이가 없었지만, 항RSV IgM 양성률은 10-20세와 21-40세 그룹이 다른 그룹에 비해 유의미하게 높았다.

결론 : 연령과 성별이 같은 경우 인플루엔자에 감염된 성인 입원 환자보다 호흡기 세포융합 바이러스에 감염된 환자에서 발열과 기침은 드물었으나 중증도는 더 높았다. 혈청면역 연구에서 한국의 10-40세 인구에서 최근 호흡기 세포융합 바이러스 감염이 더 빈번하게 이뤄지고 있으며 40대 이상에서도 발생 빈도는 낮지만 급성 감염이 반복되고 있다는 결과를 보였다. 국내에서도 호흡기 세포융합 바이러스 감염 진단과 예방에 대한 더 많은 의료적 주의를 기울여야 한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Because patients infected with respiratory syncytial virus (RSV) have been reported to be older than patients infected with influenza virus, the more frequent incidence of complications in RSV-infected patients may be age-related. And there is currently no sero-epidemiological study of the burden of RSV in Korean adults, despite the recent introduction of RSV vaccine. This study aims to compare clinical characteristics and outcomes in hospitalized adults infected with RSV and influenza, and to assess the humoral immunity to RSV among different age groups in Korea.

Methods: To analyze clinical features of patients, we retrospectively collected and analyzed the medical records of hospitalized adult patients infected with RSV or influenza virus at two university hospitals from 2013 to 2022. Virus infection was confirmed by real-time polymerase chain reaction. Each RSV-infected patient was matched by age and sex with two influenza virus-infected patients, and their clinical symptoms, laboratory parameters, and hospital courses were compared.
To analyze the humoral immunity to RSV, we collected serum samples. A total of 400 serum samples, with 100 samples from each age group (10–20, 21–40, 41–60, and 61–80), were randomly selected from a general population cohort for health status evaluation in Korea (the KNHANES 2019-2020 cohort). Anti-RSV IgM and IgG levels along with total IgM and IgG levels were measured using enzyme-linked immunosorbent assay.

Results: The retrospective study cohort consisted of 552 patients, 184 infected with RSV and 368 infected with influenza virus. Fever (71.2% vs. 79.9%, p=0.022) and cough (70.1% vs. 80.4%, p=0.007) were significantly less frequent in the RSV than in the influenza group, whereas white blood cell counts (9,132/mm3 vs. 7,616/mm3, p<0.001) and C-reactive protein concentrations (10.25 vs. 8.88 mg/dL, p=0.029) were significantly higher in the RSV group. The frequency of oxygen therapy was higher (60.3% vs. 48.6%, p=0.010) and hospital stay was longer (8 vs. 6 days, p=0.003) in RSV than in influenza virus-infected patients.
Anti-RSV IgM levels were significantly higher in the 10–20 and 21–40 age groups compared the other groups, while anti-RSV IgG levels were similar across all age groups. Although the proportions of anti-RSV IgM and IgG relative to total IgM and IgG were significantly higher in the 10–20 age group than in the others, no significant differences were found between the 21–40, 41–60, and 61–80 age groups regarding these proportions. There was no significant difference in positivity rate of anti-RSV IgG among the age groups; however, the positivity of anti-RSV IgM was significantly higher in the 10–20 and 21–40 age groups compared to the others.

Conclusions: Clinical symptoms were less frequent, but disease was more severe, in hospitalized adult patients infected with RSV than in age- and sex-matched patients infected with influenza. Acute respiratory syncytial virus infections are occurring more frequently in the 10-40 year age group in Korea, with less frequent but acute infections also occurring in the adults aged over 41. More medical attention should be paid to diagnosing and preventing RSV infection in Korea.

목차 (Table of Contents)

• I. 서론 1
• 1. 호흡기 세포융합 바이러스의 임상적 중요성 1
• 2. 인플루엔자 바이러스와 비교 2
• 3. 호흡기 세포융합 바이러스의 연령별 혈청역학 2
• 4. 호흡기 세포융합 바이러스 백신의 도입 3
• 5. 현재까지 연구의 한계점과 연구의 필요성 4
• 6. 연구 가설과 목적 5
• II. 연구 방법 6
• 1. 호흡기 세포융합 바이러스 환자의 임상적 특징 6
• 1) 연구 대상자 및 설계 6
• 2) 연구 대상자 임상자료 수집 7
• 3) 통계분석 방법 7
• 2. 호흡기 세포융합 바이러스의 혈청역학 분석 9
• 1) 연구 코호트 및 검체 9
• 2) 면역반응 분석 10
• 3) 통계분석 방법 11
• 3. 호흡기 세포융합 바이러스 급성 감염 후 체액성 면역 반응 분석 12
• 1) 연구 대상자 및 설계 12
• 2) 면역반응 분석 13
• III. 연구 결과 14
• 1. 호흡기 세포융합 바이러스 환자의 임상적 특징 14
• 1) 연구 대상자 기본특성 14
• 2) 임상과 실험실 결과 17
• 3) 배양검사 결과 20
• 4) 치료와 결과 22
• 5) 사망률과 입원 기간 연장의 위험인자 24
• 2. 호흡기 세포융합 바이러스의 혈청역학 분석 31
• 1) 연구 코호트 31
• 2) 항RSV IgM/IgG 32
• 3) 총 IgM과 IgG 대비 항RSV IgM과 IgG 비율 37
• 3. 호흡기 세포융합 바이러스 급성 감염 후 체액성 면역 반응 분석 42
• 1) 연구참여 대상자 특징과 면역반응 42
• IV. 고찰 44
• V. 결론 54
• 참고 문헌 55
• 부 록 69
• Abstract 85