스타틴(Statin) 복용과 당뇨 발생 연관성에 대한 체계적 문헌 고찰 = Statin Use and the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus:A Meta Analysis of Randomized Controlled Trials and Cohort Studies

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Statin Use and the Risk of New-Onset Diabetes Mellitus
- A Meta Analysis of Randomized Controlled Trials and Cohort Studies-


Statins are widely used as primary and secondary prevention medications for cardiovascular disease. With the growing global use and expanding market for statin, clinical concern has been raised regarding an increased risk of diabetes. The U.S. Food and Drug issued a warning in 2012, stating that statin therapy may lead to elevated blood glucose levels and increased risk of developing type 2 diabetes, thus drawing attention to their potential metabolic side effects.
This study aimed to comprehensively evaluated the association between statin use and (1) changes in glycemic metabolic markers (2) the risk of developing type 2 diabetes. A meta-analysis was conducted separately for randomized controlled trials (RCTs) and cohort studies reporting relevant outcomes, with the goal of integrating the findings.
Following the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) guidelines, a systematic and transparent literature selection process was implemented. A total 16 randomized controlled trials (RCTs) and 11 cohort studies published in the past two decades were included. For randomized controlled trials (RCTs), a meta-analysis was performed on outcomes in fasting plasma glucose, HbA1c, insulin sensitivity (QUICKI), and insulin resistance (HOMA-IR). For Cohort studies, adjusted hazard ratio (HRs) for new-onset diabetes were analyzed.
In the Randomized Controlled Trials (RCTs) meta-analyses, most glycemic metabolic markers showed statistically insignificant change, and conflicting findings were observed between indicators of insulin resistance (HOMA-IR) and insulin sensitivity (QUICKI). HOMA-IR significantly decreased in relatively longer statin therapy in RCT studies. In contrast, the meta-analysis of cohort studies showed a statistically significant increase in the risk of new-onset type 2 diabetes associated with statin use (HR = 1.40, 95% CI: 1.24- 1.58). However, the included cohort studies employed highly heterogeneous adjustment methods and variable covariate structures, ranging from robust propensity score matching and time varying exposure models to minimal adjustment limited to demographics and comorbidities.
Given the higher internal validity of randomized controlled trials, the present analysis suggests that evidence from Randomized Controlled Trials (RCTs) provides a more reliable basis for assessing the causal metabolic effects of statins. Therefore, statin therapy should not be withheld solely based on concerns about potential diabetogenic effects. Instead, clinical decisions should be grounded in a comprehensive risk-benefits assessment, with considering the well-established cardiovascular benefits of statins. In high-risk populations, concurrent implementation of lifestyle interventions such as diet and exercise remain essential. Regular monitoring of blood glucose and personalized treatment strategies are recommended when prescribing statins.

국문 초록 (Abstract)

스타틴(Statin) 복용과 당뇨 발생 연관성에 대한 체계적 문헌 고찰

스타틴(Statins)은 심혈관 질환 예방을 위해 사용되는 대표적인 약물이지만, 스타틴(Statins)복용이 당뇨병 발생 위험도를 증가한다는 연구는 계속해서 보고되어 왔다. 이에, 2012년 2월 28일, 미국식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)은 스타틴(Statins) 계열의 콜레스테롤 저하제에 대한 혈당 수치 증가 및 제 2형 당뇨병 발병 위험 증가에 대한 안전성 정보 변경을 승인하였다. 이에, 본 연구는 스타틴(Statins) 복용이 혈당 대사 지표에 대한 변화 및 당뇨병 발생 위험 증가 위험도와의 연관성을 통합적으로 평가하고자 하였다. 본 연구에서는 무작위 대조시험 (Randomized Controlled Trial, RCT)와 코호트 연구를 선별하여, 보고된 결과 지표에 대하여 각각 메타분석을 수행하였으며, 이를 종합적으로 분석하는 것을 목적으로 하였다.
PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 가이드라인을 기반으로, 지난 20년간의 발표된 문헌 중, 총 16편의 무작위 대조 시험 연구와 11편의 코호트 연구를 포함하였다. 무작위 대조 시험에서 보고한 혈당 대사 지표인 공복혈당(Fasting Plasma Glucose), 인슐린 (Insulin), 당화혈색소 (HbA1c), 인슐린 민감도(QUICKI), 인슐린 저항성(HOMA-IR) 수치의 변화에 대한 평균 차이와 코호트 연구에서 보고된 위험도 (HR)에 대하여 메타분석, 이질성 및 출판 편향 평가를 수행하였다.
연구 결과 무작위 대조 시험의 메타분석의 혈당 대사 지표 중 공복 혈당, 공복 인슐린 및 당화혈색소의 경우 통계적으로 유의한 변화가 없었다. 하지만, HOMA-IR (인슐린 저항성) 의 결과, 스타틴(Statins) 복용군에서 대조군에 비해 인슐린 저항성이 평균 0.65 감소(95% 신뢰구간 [–1.09 –0.20])하는 것으로 나타났으며, 이는 스타틴(Statins)복용이 전반적으로 인슐린 저항성을 완화시킬 수 있는 가능성을 시사한다. 반면, 스타틴(Statins)복용군은 대조군에 비해 QUICKI 수치가 평균적으로 0.02 감소하는 것으로 보였다. (Mean Difference = –0.02, 95% 신뢰구간: –0.03 , –0.01). QUICKI 수치는 인슐린 민감도를 나타내며, 이는 기존의 연구 결과와 유사한 것을 보인다. 인슐린 저항성과 민감도에서는 두 결과가 다 감소하며, 두 결과 모두 통계적으로 유의한 결과를 보였지만, 인슐린 민감도와 인슐린 저항성은 서로 상반된 지표로서, 두 수치가 다 감소하는 것은 스타틴(Statins)복용이 혈당 대사 지표에 미치는 영향에 대한 해석에 주의가 필요하다. 또한, 메타회귀 분석에서 복용 기간은 HOMA-IR (β = –0.0015, p = 0.9615)과 QUICKI (β = 0.0036, p = 0.3654) 모두에 통계적으로 유의한 영향을 주지 않아, 단기간 스타틴(Statins) 복용이 대사에 미치는 효과는 제한적인 것으로 나타났다.
코호트 연구 통합 메타 분석에서는 스타틴(Statins) 복용이 제2형 당뇨병 발생 위험을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다 (HR 1.40, 90% CI (1.24 – 1.58)). 메타회귀 분석에서는 복용 기간이 증가할수록 로그 위험비(log HR)가 통계적으로 유의하게 감소하는 경향을 보였다 (β = –0.0954, p < 0.0001). 이는 시간 경과에 따라 위험이 완화될 수 있음을 시사하나, 여전히 로그 위험비는 여전히 1 이상으로, 당뇨 발생 위험은 유지되고 있다. 코호트 연구의 경우, 연구 설계 특성 상 적응증 편향 (Indication bias)이 존재하며, 비록 선별된 코호트 연구들 중 일부는 propensity score matching (PSM)이나 다변량 회귀모형을 통해 통계적 보정을 수행하였으나, 이러한 보정 방식과 변수 구성에 있어서, 연구별 이질성이 존재하므로, 그 해석에 한계가 있다.
결론적으로 본 연구는 스타틴(Statins) 복용이 일부 혈당 대사 지표에 직접적인 영향은 제한적이며, 당뇨병 발생 위험과 관련한 인과적 해석에는 주의가 필요하다. 따라서, 향후에는 보다 장기적으로 설계된 무작위 대조 시험을 통해 스타틴(Statins)약물 복용이 당대사 지표에 미치는 연구가 요구되며, 이에 더 나아가 유전체역학 등의 환자 개인의 유전적 특성을 반영한 연구가 향후에 요구된다.
임상에서는 스타틴(Statins)약물 사용에 제한을 두는 것이 아니라, 관련하여 당뇨 발생 위험이 높은 고위험군에서는 식사 조절과 운동 등 생활습관 관리를 강조해야 하며, 또한 이러한 결과는 환자군의 위험도 및 약물의 사용에 따른 심혈관 예방의 효과를 종합적으로 고려하여,주기적인 혈당 모니터링과 환자 개인에 맞는 처방 전략이 병행되어야 한다.

목차 (Table of Contents)

• 목 차
• 국문 초록 i
• 목 차 iv
• 표 목차 vi
• 그림 목차 vii
• 제 1 장 서 론
• 1.1 연구의 배경 1
• 1.1.1 스타틴(Statins) 약물의 특징 1
• 1.1.2 당뇨병의 정의 및 현황 2
• 1.1.3 혈당 대사 지표의 의의 3
• 1.2 연구의 필요성 5
• 1.3연구의 목적 7
• 제 2 장 연구 방법
• 2.1 연구설계 개요 8
• 2.2 문헌검색 전략 8
• 2.2.1 데이터검색어 및 검색어 8
• 2.2.2.선정기준 및 제외기준 10
• 2.3 자료 추출 및 정리 11
• 2.4 연구의 질평가 13
• 2.4.1 무작위 대조시험 연구 질평가 14
• 2.4.2 코호트 연구 질평가 14
• 2.5 통계분석법 14
• 2.5.1 평균평가 15
• 2.5.2 이질성 평가 16
• 2.5.3 출판편향평가 16
• 제 3장 연구 결과
• 3.1 문헌선정 과정 16
• 3.2포함된 문헌의 특성 18
• 3.2.1 무작위대조시험연구의 기본특성 18
• 3.2.2 코호트연구의 기본특성 20
• 3.3 무작위대조시험 혈당 대사 지표 결과 21
• 3.3.1 공복혈당 21
• 3.3.2 당화혈색소 25
• 3.3.3 공복인슐린 26
• 3.3.4 QUICKI 28
• 3.3.5 HOMA-IR 29
• 3.4. 무작위대조시험 질평가 결과 30
• 3.5코호트연구 결과 31
• 3.5.1 전체 코호트연구 31
• 3.5.2 인종별 코호트연구 32
• 3.6 코호트연구의 질평가 결과 33
• 3.7 메타회귀분석 결과 34
• 3.7.1 무작위대조시험 메타회귀분석 34
• 3.7.2 코호트연구 메타회귀분석 34
• 제 4장 논의 및 결론
• 4.1 연구결과 해석 개요 35
• 4.1.1 무작위대조시험 연구결과 고찰 37
• 4.1.2 코호트 연구 결과 고찰 39
• 4.2 각 메타분석결과의 비교 분석 40
• 4.3 스타틴(Statins)약물 제제별 비교 42
• 4.4 기존 문헌과의 비교 43
• 4.5 연구의 강점과 한계 44
• 제 5장 요약 및 총론 45
• 참고문헌 48
• Abstract 54
• 표 목 차
• [표 1] 선정기준 및 제외기준 정리표 11
• [표 2] 무작위 대조 시험 연구 기본 특징 18
• [표 3] 코호트시험 연구 기본 특징 20
• [표 4] 선행 연구 요약 비교표 37
• [표 5] 코호트 연구PSM보정 여부 기본 특징 40
• 그림 목차
• [그림 1] PRISMA 흐름도 18
• [그림 2] 포레스트 플롯:공복혈당 22
• [그림 3] 퍼레스트 플롯:공복혈당/약물제제별 23
• [그림 4] 퍼널 플롯:공복혈당 24
• [그림 5] 포레스트 플롯:당화혈색소 25
• [그림 6] 포레스트 플롯:인슐린 27
• [그림 7] 포레스트 플롯:인슐린/약물제제별 28
• [그림 8] 포레스트 플롯: QUICKI 29
• [그림 9] 포레스트 플롯: HOMA-IR 30
• [그림 10]포레스트 플롯: 당뇨발생위험비 31
• [그림 11]퍼널 플롯: 당뇨발생위험비 32
• [그림 12]포레스트 플롯: 당뇨발생위험비/인종별 33