이중항혈소판요법을 받는 급성관상동맥증후군 환자에서 출혈위험 계층화에 따른 프로톤펌프억제제의 위장관출혈 예방 효과 = Effectiveness of Proton Pump Inhibitors for Preventing Gastrointestinal Bleeding According to Bleeding Risk Stratification in Patients with Acute Coronary Syndrome on Dual Antiplatelet Therapy

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Dual antiplatelet therapy (DAPT) is essential for the management of acute coronary syndrome (ACS) but significantly increases the risk of gastrointestinal (GI) bleeding, necessitating the use of gastroprotective agents. The American Heart Association (AHA) criteria, which are widely used to identify high GI bleeding risk in these patients, were developed based on Western populations and do not adequately reflect the unique bleeding characteristics of Asian populations. Consequently, the AHA criteria fail to provide consistent evidence for GI bleeding prevention in Asian patients. Notably, studies evaluating the efficacy of GPAs according to bleeding risk categories in DAPT patients are limited, and research focusing on low-risk patients is particularly scarce. Furthermore, most existing studies have concentrated on the aspirin/clopidogrel combination, leaving little evidence for other combinations such as aspirin/prasugrel and aspirin/ticagrelor. This study aimed to utilize the internationally validated Academic Research Consortium High Bleeding Risk (ARC-HBR) criteria, which have also been validated for Asian populations, to classify GI bleeding risk in patients with ACS. Additionally, it aimed to analyze gastroprotective agent prescription patterns and evaluate the clinical impact of proton pump inhibitors (PPIs) on GI bleeding prevention and major adverse cardiovascular events (MACE) in the overall DAPT cohort and across specific DAPT combinations.
A retrospective cohort of 93,153 patients hospitalized with ACS who initiated DAPT between 2018 and 2020 was constructed using the Korean National Health Insurance claims database. First, the concordance between the modified ARC-HBR criteria (mARC-HBR) and AHA criteria in classifying bleeding risk groups was evaluated. We compared the actual GI bleeding incidence and gastroprotective agent prescription patterns across risk groups defined by each criterion. For the analysis of PPI efficacy in preventing GI bleeding and MACE, cohorts of PPI users and gastroprotective agent non-users were created, and the mARC-HBR criteria were used to stratify patients into bleeding risk groups. Propensity score matching was employed to track GI bleeding and MACE incidence over a 3-year follow-up period.
The analysis revealed that the mARC-HBR criteria classified approximately three times more patients as high GI bleeding risk compared to the AHA criteria and demonstrated higher concordance with actual bleeding events. The mARC-HBR criteria, by encompassing recent bleeding risk factors, exhibited higher sensitivity than the AHA criteria (38.9% vs. 10.9%, p < 0.001), though with lower specificity (73.7% vs. 91.0%, p < 0.001). While PPI use significantly reduced GI bleeding risk in the high-risk group under both criteria, over 15% of high-risk patients did not receive PPI prescriptions. Conversely, over half of the low-risk group were prescribed PPIs unnecessarily. The preventive effect of PPIs on GI bleeding was significant only in high-risk patients receiving aspirin/ticagrelor therapy and was not observed in low-risk patients or those on aspirin/clopidogrel or aspirin/prasugrel therapy.
This study provides the first clinical evidence for the utility of mARC-HBR as a claims-based tool to evaluate GI bleeding risk and optimize PPI use in Korean patients. It highlights the clinical benefits of PPI use in high-risk patients, particularly those on potent antiplatelet regimens like ticagrelor, and underscores the need to minimize unnecessary PPI use in low-risk groups. The findings offer crucial insights into the optimal use of gastroprotective agents in DAPT-treated patients based on bleeding risk and contribute to the development of tailored treatment strategies for Korean populations.

국문 초록 (Abstract)

이중항혈소판요법은 급성관상동맥증후군 환자 치료에 필수적이지만, 위장관 출혈 위험을 증가시키므로 위장관보호제의 사용이 필요하다. 현재 이들 환자에서 위장관 출혈 고위험군을 선별하는데 가장 널리 사용되는 미국의 AHA (American Heart Association) 기준은 서양 환자를 기반으로 하여 아시아 인구의 독특한 출혈 특성을 충분히 반영하지 못하고, 이로 인해 아시아 환자에서의 일관된 위장관 출혈 예방 근거를 제공하지 못하고 있다. 특히, 이중항혈소판요법 환자에서 위장관보호제의 효과를 출혈 위험군에 따라 평가한 연구는 제한적이며, 출혈 저위험군에 대한 연구는 드물다. 또한 대부분의 연구가 aspirin/clopidogrel 조합에 집중되어 있어, 다른 조합인 aspirin/prasugrel 및 aspirin/ticagrelor에 대한 근거는 거의 없는 실정이다. 본 연구에서는 아시아 인구에서도 검증된 국제적인 출혈 위험 분류 기준인 Academic Research Consortium의 출혈 고위험 기준(ARC-HBR)을 이용하여 급성관상동맥증후군 환자에서 위장관계 출혈 위험군을 분류하고, 각 위험군에서 위장관보호제의 처방 패턴을 분석하고, 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)의 위장관 출혈 예방 효과 및 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE)에 대한 영향을 분석하였으며, 이중항혈소판요법 전체 및 세부 조합별로 비교 평가하였다.
본 연구에서는 2018년부터 2020년 사이 급성관상동맥증후군으로 입원하여 이중항혈소판요법을 시작한 환자 93,153명을 대상으로 전국민 건강보험 청구데이터를 활용한 후향적 코호트를 구성하였다. 먼저 수정 ARC-HBR (modified ARC-HBR, mARC-HBR) 기준과 AHA 기준 간 출혈 위험군의 분류 일치도를 평가하고, 위험군 간 실제 위장관 출혈 발생률 및 위장관보호제 처방 패턴을 비교하였다. 위장관보호제의 위장관 출혈 예방효과 및 MACE 발생률 비교 시에는 PPI 사용군 및 위장관보호제 미사용군 코호트를 구축하고, mARC-HBR 기준에 준하여 각 출혈 위험군으로 층화하고 성향점수 매칭을 통해 위장관 출혈과 MACE의 발생률을 3년간 추적관찰하였다.
분석 결과, mARC-HBR 기준은 AHA 기준보다 약 3배 많은 환자를 위장관 출혈 고위험군으로 분류하며, 실제 출혈 발생률과 더 높은 일치도를 보였다. mARC-HBR 기준은 최근 출혈 위험 요인을 포괄적으로 반영해 민감도가 AHA 기준보다 높았으나(38.9% vs. 10.9%, p < 0.001), 특이도는 낮았다(73.7% vs. 91.0%, p < 0.001). 고위험군에서는 두 기준 모두에서 PPI 사용이 위장관 출혈 위험을 유의하게 감소시켰으나, 약 15% 이상의 고위험군 환자가 PPI를 처방받지 못했다. 반면, 저위험군의 절반 이상에서 불필요한 PPI 사용이 확인되었다. 또한, PPI의 위장관 출혈 예방 효과는 aspirin/ticagrelor 요법을 받은 고위험군에서만 유의하였고, 출혈 저위험군 및 aspirin/clopidogrel 및 aspirin/prasugrel 요법에서는 관찰되지 않았다.
본 연구는 mARC-HBR 기준이 한국 환자에서 청구데이터를 이용하여 위장관 출혈 위험을 평가하고 PPI 사용의 적절성을 높이는 데 유용한 도구임을 보여주는 첫 근거를 제시하였다. 특히, ticagrelor를 포함한 이중항혈소판요법을 받는 출혈 고위험 환자에서 PPI 사용의 임상적 유익을 강조하며, 저위험군에서는 불필요한 PPI 사용을 줄이는 접근이 필요함을 시사한다. 본 연구는 이중항혈소판요법 환자에서 출혈 위험군에 따른 위장관보호제의 최적 사용을 위한 중요한 임상적 근거를 제공하며, 한국 환자에서의 맞춤형 치료 전략 개발에 기여할 수 있을 것이다.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 제 1 절 연구의 배경 1
• 1.1 급성관상동맥증후군에서의 이중항혈소판요법 및 위장관계 출혈 위험 1
• 1.2 이중항혈소판요법 환자에서 PPI의 임상적 효과와 우려 3
• 1.3 이중항혈소판요법 환자에서 PPI 처방 가이드라인과 실제 현황 7
• 1.4 아시아 환자에서의 출혈 특성과 PPI 처방 가이드라인의 한계 11
• 1.5 ARC-HBR 기준의 특성과 아시아 인구에서의 적합성 13
• 1.6 이중항혈소판요법에서 위장관보호제 효과에 대한 연구 현황 16
• 1.7 아시아 환자에서 ARC-HBR 기준 활용 가능성 19
• 제 2 절 연구의 필요성 21
• 제 3 절 연구의 목적 23
• 제 2 장 연구 방법 24
• 제 1 절 연구 자료원 24
• 제 2 절 연구 설계 및 연구 대상자 25
• 제 3 절 결과 변수 정의 40
• 제 4 절 mARC-HBR 기준 및 AHA 기준 간 비교 45
• 제 5 절 하위 그룹 분석: 이중항혈소판요법 조합별 PPI 효과 및 MACE 발생률 분석 48
• 제 6 절 통계 분석 50
• 제 3 장 연구 결과 52
• 제 1 절 연구대상환자 특성 52
• 제 2 절 mARC-HBR 기준 및 AHA 기준 간 비교 64
• 2.1 분류 일치도 및 위장관 출혈 위험군 분류 성능 비교 64
• 2.2 출혈 위험군별 위장관보호제 처방 패턴 분석 68
• 2.3 이중항혈소판요법 조합별 위장관보호제 처방 패턴 분석 70
• 제 3 절 출혈 위험군별 PPI의 위장관 출혈 예방 효과 및 MACE 영향 분석 73
• 3.1 출혈 고위험군 73
• 3.2 출혈 저위험군 80
• 제 4 절 이중항혈소판요법 조합별 PPI의 위장관 출혈 예방 효과 및 MACE 영향 분석 83
• 제 4 장 고 찰 87
• 제 5 장 결 론 100
• 참고 문헌 102
• Abstract 110