치매 위험요인 변화에 따른 알츠하이머병 치매 발생위험 예측 모형: 국민건강보험 자료를 이용한 후향적 코호트 연구 = A Prediction Model for Alzheimer’s Disease Dementia Risk Based on Patterns of Changes in Dementia Risk Factors

국문 초록 (Abstract)

전 세계적으로 치매의 질병부담이 악화하고 있다. 이에 따라 치매 예방을 위한 수정가능한 치매 위험요인의 규명과 적극적 개입을 위한 근거 생산의 중요성이 점차 커지고 있다. 이 연구는 치매 위험요인의 시간적 변화와 변화 유형을 반영하여 우리나라의 알츠하이머병 치매 발생위험 모형을 구축하고자 하였다.
선행 연구에서 밝혀진 치매의 위험요인을 건강행태(흡연, 음주, 신체활동, 체질량지수), 만성질환(당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 우울증), 손상 및 장애(외상성 뇌손상, 지체장애, 시력손실, 청력손실)의 3가지 군으로 분류하고 각 위험요인의 변화양상을 유형별로 정의한 후, 이를 바탕으로 알츠하이머병 치매의 발생위험을 성별, 연령별로 구분하여 분석하였다. 연령은 65세 이전에 발생하는 초로기 알츠하이머병 치매(Early-Onset Alzheimer’s Disease; EOAD)와 65세 이후에 발생하는 노년기 알츠하이머병 치매(Late-Onset Alzheimer’s Disease; LOAD)로 구분하여 분석하였다.
분석 자료는 국민건강보험공단의 국가암검진 및 일반건강검진자료를 활용하여 코호트를 구축하고 최종 분석대상으로 하였다. 2006년 국가암검진 자료와 각 년도 일반건강검진 자료를 이용하여 위험요인 현황을 파악하고 2009∼2019년의 청구자료를 이용하여 치매 발생자를 확인하였다. 치매 발생위험 예측 모형 구축은 LASSO-콕스회귀분석을 통해 모형에 포함할 변수를 선정하고 선정된 변수들만으로 LASSO-콕스회귀분석을 실시하여 산출한 회귀계수와 공변량의 선형 결합으로 각 대상자의 위험 예측값을 산출하였다. 이후 모형의 절대위험도 추정 및 점수화 작업에 활용하기 위해 위험 예측값을 정규화하고 3년, 5년, 10년 시점에서의 치매 발생위험의 절대위험도를 산출하였다. 위험 예측값을 20분위(ventile)로 분류하고 각 분위별 평균 절대위험도를 통해 실제 발생확률을 제시하였으며, 각 환자의 위험 예측값을 지수함수로 변환하여 군별 평균 상대위험도를 산출하였다. 최종적으로 교차 검증과 내부 검증을 통해 모형의 일관성과 예측 성능을 확인하였다.
연구 결과 위험요인의 변화 유형별 치매 발생위험은 성별, 연령별로 다른 특징을 나타냈다. 흡연, 음주, 신체활동, 체질량지수 등의 건강한 행태가 악화하는 경우, 우울증, 당뇨병, 외상성 뇌손상, 지체장애 등 기존 진단된 만성질환이나 손상 및 장애가 있는 경우에서 남성과 여성 모두에서 치매 발생위험을 증가시켰다. 이러한 치매 발생위험은 남성과 여성 LOAD에서 밀접한 관련성을 나타냈으나 불건강한 건강행태가 지속되는 경우 또는 기존 진단된 만성질환이 있는 경우에는 남성 EOAD의 치매 발생위험을 증가시켰다.
남성의 5년 이내 치매 발생의 절대위험도는 EOAD에서 평균 0.11∼0.13%이었으며, LOAD에서 1.71∼2.08%로 나타났다. 10년 이내 치매 발생의 평균 절대위험도는 EOAD가 0.36∼0.40%이었으며 LOAD에서 5.25∼6.38%로 나타났다. 절대위험도는 위험 예측값이 증가하면서 더욱 크게 증가하는데, LOAD에서 더욱 두드러지게 나타났다. 여성 역시 EOAD와 비교하여 LOAD의 절대위험도가 높았는데, 5년 이내 치매 발생의 평균 절대위험도는 EOAD에서 0.19∼0.22%이었으며, LOAD에서 2.04∼2.46%로 나타났다. 10년 이내 치매 발생의 평균 절대위험도는 EOAD에서 0.55∼0.64%이었으며, LOAD에서 5.83∼7.03%로 나타났다.
건강행태, 만성질환, 손상 및 장애 등 위험요인의 변화가 악화할수록 5년, 10년 이내의 치매 발생위험 역시 증가하였는데, 변화 유형에 따른 영향은 남성과 여성 EOAD와 LOAD 간 차이를 나타냈다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The global burden of dementia is progressively increasing.
This study aimed to develop and validate a Alzheimer’s disease
dementia risk prediction model using a data from the National Health
Insurance Service (NHIS) of Korea.
Based on literature reviews, dementia risk factors were categorized
into three domains: (1) health behaviors, including smoking, alcohol
consumption, physical activity, and BMI; (2) chronic diseases, such as
DM, HTN, dyslipidemia, and depression; and (3) injuries/disabilities,
including TBI, hearing and visual loss, and physical disability. In
addition, demographic and socioeconomic variables, such as sex, age,
incomes, and educational level, spouse exist, were incorporated into
the analysis.
Variables to be included in the model were initially selected through
LASSO-Cox regression, and the final model coefficients were
estimated by refitting the LASSO-Cox model with these selected
variables. Individual linear predictors were calculated based on the
linear combination of regression coefficients and covariates. These
predictors were then normalized, and absolute dementia risks at 3, 5,
and 10 years were estimated. In addition, the predictors were divided
into 20 ventiles to present the mean absolute risks by group, and
transformed to exponentiated scores to calculate group-level mean
relative risks. Cross and internal validation demonstrated the
consistency and predictive performance of the model.
The results showed that patterns of change in risk factors differed
by sex and age group. Worsening of health behaviors such as
smoking, drinking, physical activity, and BMI, as well as the presence
of chronic diseases or disabilities including depression, DM, TBI, and
physical disability, were associated with an increased risk of dementia
in both men and women. These changes patterns were closely related
to the risk of LOAD in both sexes, and also significantly increased
the risk of EOAD among men when consistently unhealthy behaviors
or pre-existing chronic diseases were present.
Risk trajectories based on changes in health behaviors, chronic
diseases, and disabilities showed a progressive increase in both 5-
and 10-year absolute dementia risk, with differential effects observed
across sex, EOAD, and LOAD.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서론 1
• 제 1 절 연구의 필요성 1
• 1. 치매의 정의와 질병부담 1
• 2. 치매의 특성과 예방 및 조기개입의 중요성 2
• 3. 치매 위험요인 관련 연구의 흐름 3
• 4. 치매 발생위험 평가 6
• 제 2 절 연구 목적 10
• 제 2 장 연구 방법 11
• 제 1 절 연구 설계 11
• 제 2 절 연구 자료원 12
• 제 3 절 연구 대상자 13
• 제 4 절 추적관찰기간 14
• 제 5 절 변수정의 15
• 1. 독립변수 15
• 2. 결과변수 20
• 제 6 절 통계분석 21
• 1. 대상의 일반적 특성 21
• 2. 치매 발생위험 21
• 3. 치매 발생위험 예측 모형 32
• 4. 모형 검증 38
• 5. 분석 소프트웨어 및 구현 39
• 제 7 절 윤리성명 40
• 제 3 장 연구 결과 41
• 제 1 절 대상의 일반적 특성 41
• 제 2 절 치매 발생위험 45
• 1. 기저 치매 위험요인 발생위험 45
• 2. 치매 위험요인 변화 유형별 발생위험 52
• 제 3 절 위험요인 변화에 따른 치매 발생위험 예측 모형 59
• 1. 모형 구축 59
• 2. 치매 발생위험 예측 모형 80
• 제 4 절 모형 검증 92
• 1. 모형 검증 92
• 2. 민감도 분석 98
• 제 4 장 고찰 103
• 제 1 절 연구 방법에 대한 고찰 103
• 1. 치매 위험요인 제한 103
• 2. 의료이용 자료의 문제점 103
• 3. 연령 효과 104
• 4. 건강검진 연속 측정자 선정의 문제 106
• 5. 치매 환자 정의 106
• 6. 사회적 고립의 대리지표 사용 110
• 제 2 절 연구 결과에 대한 고찰 112
• 1. 기저 치매 위험요인 발생위험 112
• 2. 위험요인 변화 유형별 치매 발생위험 113
• 3. 우리나라의 치매 발생률 변화 114
• 4. 모형의 성능 116
• 제 5 장 결론 및 제언 117
• 제 1 절 결론 117
• 제 2 절 제언 118
• 참고문헌 119
• 영문초록 130
• 감사의 글 133