Therapeutic strategies using Daphne kiusiana and zinc for promoting skin wound healing = 백서향과 아연을 이용한 피부상처 치유 촉진 전략

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Impaired wound healing, particularly those associated with type 2 diabetes mellitus, present significant clinical challenges due to persistent inflammation and impaired keratinocyte migration, both of which are essential for re-epithelialization and tissue regeneration. Recent advances in bioactive compound-based therapies have emphasized the importance of targeting specific cellular pathways to enhance wound repair. This study explores the therapeutic potential of Daphne kiusiana, a plant native to East Asia, and zinc-based interventions to promote improve impaired wound healing.
Extracts derived from Daphne kiusiana stems, including its bioactive fraction (DKF5), demonstrated significant pro-migratory effects on human keratinocytes without inducing severe cytotoxicity. Mechanistic investigations revealed that these effects were mediated through the ERK signaling pathway, leading to upregulation of matrix metalloproteinase-9 (MMP9), a key enzyme in extracellular matrix remodeling and cell migration. Inhibition of ERK activation or MMP9 markedly attenuated the observed migration, highlighting the role of the ERK/MMP9 axis in mediating the activity of Daphne kiusiana.
A zinc-sparing strategy was evaluated using a GPR39 agonist (TC-G-1008), which modulates zinc-mediated signaling without excessive zinc accumulation. In-vitro studies showed that co-treatment with zinc and TC-G-1008 suppressed LPS-induced pro-inflammatory cytokines and significantly enhanced keratinocyte migration. In a type 2 diabetic mouse model, topical application of a hydrogel containing zinc oxide nanoparticles and TC-G-1008 accelerated wound closure and attenuated il-1β expression, indicating both anti-inflammatory and regenerative effects. Notably, TC-G-1008 alone was sufficient to partially restore keratinocyte migration.
Together, these findings offer a basis for the development of skin wound healing therapies that are both bioactive and biocompatible, with potential applications in tissue regeneration or treating chronic wound healing. By targeting both inflammation and cellular migration through ERK-mediated pathways, these approaches offer a promising therapeutic framework for treating chronic wounds, especially those associated with diabetes. Future clinical and translational studies are warranted to validate the safety, efficacy, and scalability of this strategy for human application.1

국문 초록 (Abstract)

제2형 당뇨와 같은 불리한 환경에서의 피부상처 치유는 만성 염증이나 각질 세포의 이동이 저해되는 상황을 발생시키고, 결과적으로 상피 재형성과 조직 재생이 지연되는 결과를 낳게 되며, 이런 결과는 임상적으로 복합적인 접근을 요구하게 된다. 생리활성 화합물을 기반으로 한 치료 전략은 특정 세포 신호 전달 경로를 표적하여 상처 회복을 촉진하는 접근의 중요성을 강조하고 있다. 본 연구에서는 동아시아 자생 식물인 백서향과 아연 기반 치료 전략이 손상된 상처 치유를 개선하는 데 있어 갖게 되는 치료적 가능성을 탐색하였다.
백서향 줄기 추출물과 그 유효 분획물은 인체 각질 형성 세포에서 유의미한 세포 이동 촉진 효과를 나타냈으며, 심각한 세포독성은 유발하지 않았다. 기전 분석 결과, 이러한 효과는 세포외 신호 조절 인산화효소의 활성화와 그에 따른 기질 금속단백분해효소의 발현 증가를 통해 매개됨을 확인하였다. 세포외 신호 조절 인산화효소의 활성화 또는 기질 금속단백분해효소를 억제할 경우 세포 이동 효과는 현저히 감소했으며, 이는 백서향의 작용이 세포외 신호 조절 인산화효소/기질 금속단백분해효소 축을 중심으로 한다는 것을 시사한다.
외부의 아연 농도와 무관하게 아연 신호를 조절할 수 있는 아연 절약형 전략으로써 G-단백질결합 수용채 39의 작용제인 TC-G-1008의 병용 전략을 평가하였다. 세포 실험에서는 아연과 TC-G-1008의 병용 처치가 지질다당류 유도성 염증성 사이토카인의 발현을 억제하고, 각질 형성 세포의 이동을 유의하게 증가시켰다. 제2형 당뇨병 마우스 모델에서는 산화아연 나노입자와 TC-G-1008을 포함한 하이드로겔을 국소 도포한 결과, 상처가 빠르게 치유되었으며, 인터루킨 1 베타 발현이 감소함을 확인하였다. 특히, TC-G-1008 단독 투여만으로도 부분적인 세포 이동 회복이 가능하였다.
종합적으로, 본 연구는 생리활성과 생체적합성을 동시에 갖춘 새로운 상처 치료 전략의 가능성을 제시하며, 조직 재생 및 만성 상처 치료에 적용할 수 있는 기반을 마련한다. 염증 조절과 세포 이동 촉진을 동시에 겨냥하는 세포외 신호 조절 인산화효소 기반 경로의 표적화는 특히 당뇨병성 만성 상처의 치료에 유망한 치료 전략을 제공한다. 향후 임상 및 중개 연구를 통해 이 전략의 안전성, 유효성 및 임상 적용 가능성에 대한 검증이 필요하다.

목차 (Table of Contents)

• Table of Contents
• ABSTRACT - i
• ABBREVIATIONS - iii
• LIST OF FIGURES - v
• I. LITERATURE REVIEW - 1
• I.1. Daphne kiusiana - 1
• I.2. Zinc and TC-G-1008 - 2
• I.3. Collective Cell Migration - 4
• I.4. Diabetes Mellitus - 5
• I.5. Wound Healing - 6
• II. PURPOSE OF STUDY - 10
• III. EXPERIMENTAL TECHNIQUE - 12
• IV. PART I - 25
• V. PART II - 61
• VI. CONCLUSION - 86
• VII. REFERENCES - 88
• 국문 초록 - 94