Risk of severe cutaneous adverse reactions associated with different urate lowering therapies: a population-based cohort study = 통풍 환자에서 요산강하요법에 따른 중증 피부 이상 반응의 위험: 인구 기반 코호트 연구

국문 초록 (Abstract)

배경: 통풍 환자에게 흔히 사용되는 요산강하제(Urate-Lowering Therapies, ULTs) 중 알로퓨리놀은 드물지만 심각한 피부 이상 반응(Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)과의 연관성이 다수 보고되어 왔다. 그러나 다양한 ULT 간 SCAR 발생 위험을 직접 비교하고, 알로퓨리놀 유발 SCAR의 개별 위험 요인을 규명한 연구는 부족하다.
목적: 본 연구는 40세 이상 통풍 환자에서 알로퓨리놀, 페북소스타트, 벤즈브로마론의 신규 사용자를 비교하여 SCAR 발생 위험을 추정하고, 알로퓨리놀 관련 SCAR의 시기별 위험도 및 위험 요인을 평가하고자 하였다.
방법: 2010년부터 2020년까지 국민건강보험공단(NHIS) 자료를 이용한 인구 기반 코호트 연구를 수행하였다. 알로퓨리놀(n=673,638), 페북소스타트(n=570,181), 벤즈브로마론(n=31,072) 신규 사용자를 대상으로, 입원이 필요한 SCAR(스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해, 호산구증가 및 전신증상 약물반응)의 복합 발생을 주요 결과지표로 정의하였다. 연령, 성별, 소득 수준, 간질환, 신기능, 이뇨제 사용 여부, 동반질환 점수를 포함한 공변량을 보정한 포아송 회귀모형을 사용하여 약제 간 상대위험도(RR) 및 95% 신뢰구간(CI)을 산출하였다. 아울러, 알로퓨리놀 사용군 내에서 SCAR의 발생 시기 및 사망률을 분석하고, 연령, 성별, 심혈관질환 위험, 이뇨제 사용, 알로퓨리놀 시작 용량, 신기능에 따른 하위그룹 분석을 통해 위험 요인을 평가하였다.
결과: 전체 1,243,819명의 신규 ULT 사용자 중 1년 이내 SCAR 발생 사례는 185건이었으며, 이 중 184건(99.5%)은 약물 복용 후 180일 이내에 발생하였다. SCAR 발생률(IR, 1,000인년당, 95% CI)은 알로퓨리놀 1.41(1.22–1.64), 페북소스타트 0.04(0.02–0.08), 벤즈브로마론 0.28(0.07–1.12)로 나타났다. 보정된 RR(95% CI)은 페북소스타트 대비 알로퓨리놀 16.35 (8.60–40.55), 벤즈브로마론 대비 알로퓨리놀 4.19(0.92–133.35)이었다. 알로퓨리놀 유발 SCAR 발생은 투약 후 31–60일 사이에서 가장 많이 나타났으며(IR 0.31, 95% CI 0.25–0.38), SCAR 관련 사망은 주로 61–90일 사이에서 발생하였다(사망률 52.6%). 여성, 이뇨제 병용, 높은 알로퓨리놀 시작 용량, 신기능 저하(GFR 분류 기반)가 SCAR 발생의 유의한 위험 요인으로 확인되었다.
결론: 알로퓨리놀은 페북소스타트 및 벤즈브로마론에 비해 SCAR 발생 위험이 현저히 높았으며, 약제 선택 시 초기 용량 조절, 신기능 평가 및 고위험 환자(여성, 이뇨제 병용 등)에 대한 주의가 필요하다. 본 연구는 실제 진료현장에서의 약제별 SCAR 위험을 비교한 국내 최초의 대규모 분석으로서, 환자 맞춤형 약제 선택과 사전 스크리닝 전략 수립에 기초자료를 제공한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

BACKGROUND: Allopurinol, a commonly prescribed urate-lowering therapy (ULT) for gout, has been associated with rare but serious severe cutaneous adverse reactions (SCARs). However, comparative evidence on SCAR risk across different ULTs and associated risk factors remains limited.
OBJECTIVES: To compare the risk of SCAR among new users of allopurinol, febuxostat, and benzbromarone in patients aged 40 and older with gout, and to identify clinical risk factors for allopurinol-associated SCAR.
METHODS: We conducted a nationwide population-based cohort study using data from the Korean National Health Insurance Service (NHIS) between 2010 and 2020. The primary outcome was hospitalization for SCAR, including Stevens–Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Poisson regression models adjusted for age, sex, income, liver and kidney function, diuretic use, and comorbidity burden were used to estimate adjusted relative risks (RRs). Time-specific and subgroup analyses were performed to evaluate SCAR onset timing and associated risk factors.
RESULTS: Among 1,243,819 new ULT users (allopurinol: 673,638; febuxostat: 570,181; benzbromarone: 31,072), 185 SCAR cases occurred within one year, with 99.5% occurring within 180 days of drug initiation. SCAR incidence rates (per 1,000 person-years) were 0.22 (95% CI: 0.18–0.27) for allopurinol, 0.01 (0.00-0.04) for febuxostat, and 0.05 (0.00–0.29) for benzbromarone. The adjusted RR was 16.35 (8.60–40.55) for allopurinol vs. febuxostat and 4.19 (0.92–133.35) vs. benzbromarone. SCAR onset peaked at 31–60 days post-initiation (IR 0.31, 95% CI: 0.25–0.38), with the highest mortality observed at 61–90 days (52.6%). Female sex, diuretic use, high starting dose, and impaired renal function were identified as significant risk factors.
CONCLUSION: Allopurinol users had a significantly higher risk of SCAR compared to those using febuxostat or benzbromarone. The findings support the need for careful drug selection, dose adjustment, and risk-based monitoring, especially among high-risk patients. This study provides real-world evidence to guide safer prescribing practices and SCAR prevention strategies.

목차 (Table of Contents)

• TABLE OF CONTENTS
• ABSTRACT I
• TABLE OF CONTENTS III
• LIST OF TABLES VI
• LIST OF FIGURES VIII
• LIST OF ABBREVIATIONS IX
• CHAPTER 1. INTRODUCTION １
• 1.1. Study Background １
• 1.2. Molecular Mechanisms of Gout and Uric Acid Metabolism ３
• 1.3. Immunological Mechanisms of SCAR ６
• 1.4. real-world comparative evidence review ９
• 1.5. Co-medications Associated with SCAR Risk １１
• 1.6. Objectives and Research Questions １４
• CHAPTER 2. METHODS １６
• 2.1. Study design １６
• 2.2. Data source １７
• 2.3. Study population １８
• Figure 3. Schematic study design １９
• 2.4. Outcomes ２１
• 2.5. Covariates ２３
• 2.6. Statistical analyses ２７
• 2.7. Subgroup analyses ３０
• 2.8. Sensitivity analysis ３０
• CHAPTER 3. RESULTS ３４
• 3.1. Baseline patient characteristics ３４
• 3.2. Temporal Trends in Urate-Lowering Drug Use ４０
• 3.3. Relative risk of SCAR between allopurinol versus other urate lowering therapies ４３
• 3.4. Interval specific analysis on occurrence and prognosis of ULT-induced SCAR ４９
• 3.5. SCAR-Associated Mortality and Hospitalization Following ULT Initiation ５３
• 3.6. Risk factor analysis for allopurinol-associated SCAR ５９
• 3.7. Sensitivity analysis ６６
• CHAPTER 4. DISCUSSION ７７
• 4.1. Summary of key findings ７７
• 4.2. Interpretation and Clinical Implications ７９
• 4.3. Strengths and Limitations ８９
• CHAPTER 5. CONCLUSION ９２
• ABSTRACT IN KOREAN ９４
• APPENDIX ９７
• REFERENCES １００