Macrophage-associated STAT3 mediates inflammatory responses in LPS-induced kidney injury = LPS 유도 신장 손상에서 대식세포 STAT3의 염증 반응 매개 기전|RISS 상세보기

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) plays a pivotal role in mediating inflammatory responses and macrophage activation during kidney injury. However, the precise mechanisms by which STAT3 influences inflammation, particularly about the diverse origins and functions of innate immune cells such as macrophages, have not been fully elucidated. In this study, I investigated the dynamic changes in infiltrating (CD11bhighF4/80low) and resident macrophage (CD11blowF4/80high) subpopulations following LPS-induced kidney injury, evaluated the therapeutic potential of Stattic, a selective STAT3 inhibitor, in ameliorating inflammation and fibrosis in both acute kidney injury (L-AKI) and chronic kidney disease (L-CKD) mouse models and elucidated the underlying molecular mechanisms through transcriptomic profiling and pathway analysis. L-AKI and L-CKD mouse models were induced by intraperitoneal LPS administration. Renal function, macrophage subpopulations, and gene and protein expression were assessed using flow cytometry, Western blotting, quantitative PCR, and RNA sequencing. LPS-induced AKI resulted in elevated kidney injury markers and disrupted macrophage population dynamics. Stattic treatment alleviated L-AKI by reducing injury markers, suppressing inflammatory responses, and restoring macrophage balance. Transcriptomic profiling identified shared genes across the JAK-STAT, TLR, and TNF pathways, as well as PI3K-AKT-related targets (Il-6, Akt3, and Pik3r1). In the L-CKD model, Stattic also demonstrated anti-fibrotic effects, although suppression of the PI3K-AKT pathway appeared to be specific to acute injury. In vitro, Stattic effectively inhibited LPS-induced inflammation in macrophages. These findings emphasize the central role of STAT3 in regulating macrophage-mediated inflammation and fibrosis during kidney injury and suggest that STAT3 inhibition is a promising therapeutic approach for both AKI and CKD.

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국문 초록 (Abstract)

STAT3는 신장 손상 과정에서 염증 반응과 대식세포 활성화에 중요한 역할을 하는 전사인자이다. 특히 염증 환경에서 STAT3는 대식세포의 분극화를 조절하는 것으로 잘 알려져 있으나, 침윤성 (CD11bhighF4/80low) 및 조직상주성 (CD11blowF4/80high) 대식세포와 같은 다양한 대식세포 집단에서 STAT3의 세부적 역할과 작용 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 본 연구는 LPS로 유도된 급성 신손상 (L-AKI) 및 만성 신장 질환 (L-CKD) 마우스 모델에서 STAT3 억제제인 Stattic의 치료 잠재력을 평가하였으며, LPS로 유도된 급성 신손상 시 대식세포 집단 간의 동적 변화를 분석하고, 그 분자적 기전을 규명하고자 하였다. LPS 유도 급성 신손상 모델은 마우스에 LPS를 10 mg/kg 농도로 복강 주사한 뒤 6~24시간 후 희생하여 분석하였고, 만성 신질환 모델은 LPS를 1 mg/kg 농도로 2일 간격, 14일간 복강 주사하여 구축하였다. 유세포 분석 결과, LPS 유도 급성 신손상 모델에서 CD11bhighF4/80low 침윤성 대식세포가 정상일 때보다 증가하고, CD11blowF4/80high 조직상주 대식세포는 정상일 때보다 감소하는 것을 관찰하였다. Stattic 처리 시 신기능 저하 및 세뇨관 손상이 완화되었으며, CD11blowF4/80high 대식세포가 다시 회복하였고, 해당 집단 내 CD206 양성 M2 대식세포의 비율이 증가하였다. 더불어, 조직학적 및 분자생물학적 분석에서는 NGAL, ICAM-1, 인산화 STAT3 등 염증 및 신손상 지표 유전자의 발현이 유의하게 감소함을 확인하였다. LPS 유도 급성 신손상 모델의 전사체 분석을 통해 STAT3 억제가JAK-STAT, TLR, TNF 신호 경로를 포함한 염증 신호 전달을 억제하며, 이들 경로에서 Il-6, Akt3, Pik3r1이 핵심 조절 유전자로 작용함을 확인하였다. 또한, LPS 유도 만성 신질환 모델에서도 STAT3 억제는 섬유화 지표 유전자의 발현을 감소시켜 항섬유화 효과를 나타냈으나, PI3K-AKT 경로 관련 유전자(Akt3, Pik3r1)의 발현 억제는 LPS 유도 급성 모델에서만 특이적으로 관찰하였다. 한편, LPS 자극 RAW264.7 대식세포 실험에서도 STAT3 억제제 처리는 iNOS와 인산화 STAT3의 발현을 효과적으로 저해하였다. 이러한 결과는 STAT3가 대식세포 매개 신장 염증 및 섬유화에서 핵심적인 역할을 하며, STAT3 억제는 대식세포의 유연성을 조절하고 신장 손상을 완화할 수 있음을 시사한다. 본 연구는 STAT3를 급성 및 만성 신장질환 모두에서 유망한 치료 표적으로 제안한다.

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STAT3는 신장 손상 과정에서 염증 반응과 대식세포 활성화에 중요한 역할을 하는 전사인자이다. 특히 염증 환경에서 STAT3는 대식세포의 분극화를 조절하는 것으로 잘 알려져 있으나, 침윤성 (C...

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