Genomic profiles of myelodysplastic syndrome with bone marrow eosinophilia or basophilia: Inflammatory drivers and DNA damage response = 골수 내 호산구 또는 호염기구 증가를 동반한 골수이형성증후군의 유전체 특성: 염증 유발 인자 및 DNA 손상 반응

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Myelodysplastic syndrome (MDS) is occasionally accompanied by bone marrow (BM) eosinophilia or basophilia. This study investigated molecular and cytogenetic characteristics and clinical implications of MDS with BM eosinophilia or basophilia as well as their prevalence.
Methods: A total of 464 MDS patients were evaluated for prevalence of BM eosinophilia or basophilia. A total of 74 MDS patients were included in the next-generation sequencing (NGS) testing, which was conducted on 90 candidate genes frequently found in hematologic malignancies. Fourteen patients exhibited BM eosinophilia (MDS-EOS), six patients displayed BM basophilia (MDS-BASO), fifty-five patients did not demonstrate eosinophilia or basophilia (MDS-/-), and only one satisfied both MDS-EOS and MDS-BASO. Cytogenetic abnormalities and overall survival were also investigated.
Results: MDS with BM eosinophilia or basophilia were observed in 7.33% or 4.09% of patients, respectively. MDS-EOS revealed significantly higher frequencies of mutations in ATM, TP53, CEBPA, FLT3 and DNA damage response (DDR) genes (ATM, PPM1D and TP53 combined). In MDS-BASO, significantly higher frequencies of mutations in ASXL1 and U2AF1 were shown. Variant allele frequency of DDR gene mutations significantly correlated with increased BM eosinophil fraction. Significant frequencies of abnormalities involving chromosomes 5 and 7 and of complex chromosomal abnormalities were found in both MDS-EOS and MDS-BASO. MDS-EOS demonstrated significantly poorer survival rates than MDS-/-.
Conclusion: MDS with BM eosinophilia or basophilia was not uncommon. MDS with BM eosinophilia exhibited distinct mutational profiles including DDR gene mutations, which may attribute to adverse clinical outcomes. Identification of these subtypes can aid in prognosis and potentially guide targeted therapeutic approaches.

국문 초록 (Abstract)

배경: 골수이형성증후군은 때때로 골수의 호산구 증가증 또는 호염기구 증가증을 동반합니다. 본 연구는 골수의 호산구 증가증 또는 호염기구 증가증을 동반한 골수이형성증후군의 분자 및 세포유전학적 특성과 임상적 의의, 그리고 이들의 빈도를 조사하였습니다.
방법: 총 464명의 골수이형성증후군 환자를 대상으로 골수의 호산구 증가증 혹은 호염기구 증가증의 유병률을 평가하였습니다. 총 74명의 골수이형성증후군 환자는 혈액암에서 자주 발견되는 90개의 후보 유전자에 대한 차세대염기서열분석 (NGS) 검사에 포함되었습니다. 14명의 환자는 골수 호산구 증가증 (MDS-EOS), 6명의 환자는 골수 호염기구 증가증을 보였으며 (MDS-BASO), 55명의 환자는 호산구 증가증 또는 호염기구 증가증을 보이지 않았습니다 (MDS-/-), 그리고 1명은 MDS-EOS와 MDS-BASO의 기준을 모두 만족하였습니다. 세포유전학적 이상과 전체 생존율 또한 조사되었습니다.
결과: 골수의 호산구 증가증 또는 호염기구 증가증은 각각 7.33%, 4.09%의 골수이형성증후군 환자에게서 관찰되었습니다. MDS-EOS에서는 ATM, TP53, CEBPA, FLT3 및 DNA 손상 반응 관련 유전자(ATM, PPM1D, TP53를 포함)의 돌연변이 빈도가 유의하게 높았습니다. MDS-BASO에서는 ASXL1 및 U2AF1 유전자에서 유의하게 높은 돌연변이 빈도가 확인되었습니다. DNA 손상 반응 관련 유전자 돌연변이의 변이 대립유전자 빈도는 증가된 골수 호산구 비율과 유의한 상관관계를 보였습니다. 염색체 5번과 7번의 이상과 복합 염색체 이상은 MDS-EOS와 MDS-BASO 모두에서 유의하게 높은 빈도로 나타났습니다. MDS-EOS는 MDS-/-에 비해 생존율이 유의하게 낮았습니다.
결론: 골수의 호산구 증가증 또는 호염기구 증가증을 동반한 골수이형성증후군은 드물지 않게 관찰됩니다. 골수의 호산구 증가증을 동반한 골수이형성증후군은 DNA 손상 반응 관련 유전자 돌연변이를 포함한 독특한 돌연변이 특성을 보이며, 이는 불량한 임상 경과에 기여할 수 있습니다. 이러한 아형의 확인은 예후와 표적 치료 전략 수립에 도움이 될 수 있습니다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents iii
• List of Tables iv
• List of Figures v
• Chapter 1. Introduction 1
• Chapter 2. Methods 4
• Chapter 3. Results 8
• Chapter 4. Discussion 21
• References 32
• Abstract in Korean 40