Cognitive improvement and neuroprotective effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a streptozotocin-induced rat model of Alzheimer’s disease = 스트렙토조토신 유도 알츠하이머병 랫 모델에서 반복적 경두개 자기자극의 인지 기능 개선 및 신경세포 보호 효과

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a non-invasive brain stimulation technique increasingly studied for its therapeutic potential in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD). Despite growing interest, the underlying mechanisms of rTMS remain unclear. This study aimed to evaluate the neuroprotective and cognitive benefits of rTMS using both in vivo and in vitro AD models, while systematically investigating its molecular mechanisms and stimulation parameters.
In a rat model of sporadic AD induced by intracerebroventricular (ICV) injection of streptozotocin (STZ), rTMS treatment ameliorated cognitive deficits and preserved hippocampal neuronal structure. In vitro, rTMS attenuated STZ-induced neuronal death, synaptic loss, and tau hyperphosphorylation. Furthermore, rTMS suppressed oxidative stress–induced neuronal death, demonstrating its protective effects.
To elucidate the mechanisms underlying these effects, I examined major survival- and stress-related signaling pathways. rTMS enhanced the phosphorylation of STAT, MAPK, Akt/p70S6K, and CREB, which are implicated in anti-apoptotic and antioxidant defense mechanisms.
I also systematically investigated the influence of rTMS parameters, identified an effective range of application conditions, and determined the optimal combination of intensity, frequency, and duration to achieve the highest efficiency.
Finally, I investigated the ability of rTMS to enhance the expression of genes involved in synaptic plasticity and long-term memory, thereby elucidating its potential to reverse cognitive deficits associated with AD.

국문 초록 (Abstract)

반복적 경두개 자기자극은 자기장을 활용하여 뇌를 비침습적으로 자극하는 기술로, 최근에는 알츠하이머병을 비롯한 다양한 신경 퇴행성 질환의 치료 가능성을 제시하며 주목받고 있다. 그러나 이 기법이 신경계에 미치는 작용 기전은 아직 충분히 규명되지 않았으며, 자극 조건의 최적화에 대한 체계적인 연구도 부족한 실정이다. 본 연구에서는 알츠하이머병 동물 모델과 신경세포 모델을 활용하여 반복적 경두개 자기자극의 인지 기능 개선 및 신경세포 보호 효과를 검증하고, 이에 관여하는 세포 내 신호 전달 경로와 효과적인 자극 조건을 체계적으로 분석하고자 하였다.
스트렙토조토신을 뇌실 내에 주입하여 알츠하이머병과 유사한 병리 상태를 유도한 실험 동물에 반복적 경두개 자기자극을 적용한 결과, 인지 기능 저하가 완화되고 해마의 신경세포 구조가 유지되는 효과가 관찰되었다. 세포 실험에서도 스트렙토조토신으로 유도된 신경세포 사멸, 시냅스 단백질의 감소, 타우 단백질의 비정상적 인산화가 반복적 경두개 자기자극에 의해 억제되었으며, 산화 스트레스로 인한 세포 손상 역시 유의하게 감소하였다
아울러, 반복적 경두개 자기자극은 세포 생존 및 스트레스 반응과 관련된 주요 신호 전달 경로인 STAT, MAPK, Akt/p70S6K, CREB의 단백질 인산화를 증가시키는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 해당 자극 기법이 신경 회복과 세포 내 항상성 유지에 기여할 수 있음을 시사한다. 또한 시냅스 가소성과 기억 형성에 관여하는 유전자들의 발현이 증가함을 확인함으로써, 반복적 경두개 자기자극의 인지 기능 개선 효과에 대한 분자 생물학적 근거를 제시하였다.
자극 강도, 자극 빈도, 자극 시간과 같은 다양한 자극 조건이 세포 반응에 미치는 영향을 정량적으로 분석하여, 분자적 반응을 극대화할 수 있는 최적의 자극 조건을 도출하였다. 더불어, 과도한 자극이 오히려 세포 손상을 유발할 수 있음을 확인하여, 치료의 효능과 안전성을 모두 고려한 자극 조건 설정의 중요성을 강조하였다.
종합적으로, 본 연구는 반복적 경두개 자기자극이 알츠하이머병 모델에서 인지 기능 저하 및 신경세포 손상을 완화하는 데 효과적임을 입증하였으며, 그 작용 기전으로 주요 신호 전달 경로의 활성화와 기억 관련 유전자 발현의 증가가 관여함을 제시하였다. 또한, 치료 효능을 높이고 세포 독성을 최소화할 수 있는 자극 조건을 규명함으로써, 반복적 경두개 자기자극이 알츠하이머병을 포함한 신경퇴행성 질환의 비침습적 치료 전략으로서 활용될 수 있는 기초 자료를 제공하였다.

목차 (Table of Contents)

• ABSTRACT ⅰ
• CONTENTS ⅳ
• LIST OF FIGURES AND TABLES v
• LIST OF ABBREVIATIONS vii
• INTRODUCTION 1
• MATERIALS AND METHODS 13
• RESULTS 23
• FIGURES 34
• TABLES 71
• DISCUSSION 72
• REFERENCES 87
• ABSTRACT IN KOREAN 107