Diagnostic Significance of Endogenous Ubiquitin and Melatonin in Neurodegenerative Diseases = 신경퇴행성 질환에서 내인성 유비퀴틴과 멜라토닌의 진단적 의의

국문 초록 (Abstract)

정확하고 조기 진단 가능한 신경퇴행성 질환 (Neurodegenerative Diseases, NDs)의 탐색은 임상 신경과학 분야에서 여전히 중요한 과제로 남아 있다. 본 논문은 유비퀴틴 (ubiquitin, Ub)과 멜라토닌 (melatonin)이라는 두 가지 유망한 바이오마커 후보를 중심으로, 다양한 신경퇴행성 질환에 걸쳐 정량적 메타분석을 통해 이들의 진단적 가치를 체계적으로 평가하였다. 주요 분석 대상 질환에는 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD), 크로이츠펠트-야코프병 (CJD), 전두측두치매 (FTD), 혈관성 치매 (VAD), 경도인지장애(MCI)가 포함된다. 세포 내 단백질 항상성 유지에 관여하며 잘못 접힌 단백질을 표적 분해하는 역할을 하는 유비퀴틴은, AD 환자의 뇌척수액(CSF)에서 지속적으로 증가된 수치를 보였으며 [RoM = 1.68, 95% CI (1.30 to 2.06)], CJD 에서는 가장 뚜렷한 상승이 관찰되었다 [RoM = 4.51, 95% CI (3.71 to 5.31)]. 반면, AD 환자의 혈중 Ub 수치는 감소된 것으로 나타나, 체액에 따라 상이한 바이오마커 동역학을 보여주었다. 이러한 결과는 유비퀴틴이 신경퇴행의 병태생리학적 기전과 진단 지표로서 유의미함을 시사한다. 생체 리듬을 조절하는 호르몬인 멜라토닌은 PD 와 HD 를 중심으로 질환 특이적 변화를 나타냈다. PD 환자에서는 멜라토닌 진폭 감소 [RoM = 0.76] 및 곡선하면적(AUC)의 증가 [RoM = 1.06]이 관찰되었으며, 연령과 약물 복용 상태에 따른 유의미한 변조가 동반되었다. 도파민 약물을 복용하지 않은 denovo 환자에서는 야간 및 아침 시간대에 높은 멜라토닌 수치를 보였고, 반면 약물 복용 환자군에서는 낮은 수치를 나타냈다. 수면 장애가 있는 환자군에서는 멜라토닌 변화 양상이 뚜렷하게 구분되었다. HD 의 경우, 질환이 진행됨에 따라 멜라토닌 수치가 점진적으로 감소하는 반면, 전증상기(pre-manifest) 단계에서는 예상치 못한 증가가 나타나, 생체 시계 호르몬의 조절 이상이 임상 증상 발현 이전부터 시작될 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 유비퀴틴과 멜라토닌 모두가 다양한 신경퇴행성 질환에서 질환 단계와 유형에 따른 유효한 바이오마커로 작용할 수 있음을 보여준다. 유비퀴틴은 AD 및 CJD를 중심으로 신경퇴행의 심각도를 반영하는 일반적 지표로 활용될 수 있으며, 멜라토닌은 PD 의 조기 진단 및 HD 진행 추적에 있어 잠재적인 활용 가능성을 가진다. 이러한 분자 마커들은 기존 진단 도구를 보완하고, 조기 중재 전략 수립에 기여할 수 있는 임상적 가치를 지닌다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Accurate and early detection of neurodegenerative diseases (NDs) remains a critical need in clinical neuroscience. This thesis systematically evaluates two promising biomarkers candidate ubiquitin (Ub) and melatonin—across a spectrum of NDs through quantitative meta-analysis. Focused conditions include Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), Huntington's disease (HD), Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), frontotemporal dementia (FTD), vascular dementia (VAD), and mild cognitive impairment (MCI). Ubiquitin, a protein involved in cellular proteostasis through targeted degradation of misfolded proteins, was consistently elevated in cerebrospinal fluid (CSF) of individuals with AD [RoM = 1.68, 95% CI (1.30 to 2.06)] and showed the most prominent increase in CJD [RoM = 4.51, 95% CI (3.71 to 5.31)]. In contrast, AD patients exhibited reduced blood Ub levels, highlighting biofluid-specific biomarker dynamics. These findings support Ub's role as a pathophysiological and diagnostic marker of neurodegeneration. Melatonin, a hormone regulating circadian rhythms, demonstrated disease-specific alterations, particularly in PD and HD. PD patients exhibited decreased melatonin amplitude [RoM = 0.76] and increased Area under the curve [RoM = 1.06], with significant modulation by age and medication status. Denovo patients had higher nighttime and morning melatonin levels, while those on dopaminergic treatment showed lower levels. Notably, patients with sleep disturbances had markedly different melatonin profiles. In HD, progressive melatonin declines from early to advanced stages contrast with an unexpected elevation in the premanifest stage, suggesting that circadian hormone regulation may precede clinical onset. Collectively, these findings underscore the biomarker potential of both ubiquitin and melatonin across different stages and types of neurodegenerations. Ubiquitin may serve as a general indicator of neurodegeneration severity, particularly in AD and CJD, while melatonin offers promise for early diagnosis in PD and monitoring disease progression in HD. These molecular markers could complement existing diagnostic tools and inform targeted early interventions in clinical practice.

목차 (Table of Contents)

• 국문 초록 1
• ABSTRACT 2
• CHAPTER I. THE DIAGNOSTIC RELEVANCE OF UBIQUITIN IN ALZHEIMER’S DISEASE AND NEEURODEGENERATIVE DEMENTIAS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS 5
• 국문 초록 6
• ABSTRACT 8
• LIST OF FIGURE AND TABLES 10
• I. INTRODUCTION 14
• II. MATERIALS AND METHODS 17
• 1. Search strategy 17
• 2. Inclusion and exclusion criteria 17
• 3. Study selection 18
• 4. Data extraction 18
• 5. Quality assessment of included studies 19
• 6. Data analysis 20
• III. RESULTS 21
• 1. Study selection 21
• 2. Characteristics of included studies 23
• 3. Quality assessment 26
• 4. Meta-analysis 29
• A. Alteration of Ub concentration in various NDs including AD, CJD, MCI, VAD and FTD 29
• B. Association of Ub levels with severity and protein aggregation in AD 34
• C. Comparison of CSF and blood Ub among dementias 38
• 5. Additional subgroup analysis. 41
• 6.Sensitivity analysis. 44
• IV. DISCUSSION 47
• V. LIMITATIONS 49
• VI. CONCLUSION 50
• REFERENCES 51
• APPENDIX 57
• CHAPTER II. THE DIAGNOSTIC AND CLINICAL IMPORTANCE OF MELATONIN IN PARKINSON’S AND HUNTINGTON’S DISEASE A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. 60
• 국문 초록 61
• ABSTRACT 61
• LIST OF FIGURE AND TABLES 66
• I. INTRODUCTION 71
• II. MATERIALS AND METHODS 74
• 1. Search strategy 74
• 2. Inclusion and exclusion criteria 74
• 1. Study selection 75
• 2. Data extraction 75
• 3. Methodological quality assessment 76
• 4. Statistical analysis 76
• III. RESULTS 78
• 1. Selection of studies 78
• 2. Characteristics of the eligible studies 80
• 3. Risk of bias and quality assesment 86
• 4. Meta-analysis 93
• A. Alterations in endogenous melatonin rhythm in PD 93
• B. Comparing melatonin levels in different variables 94
• C. Comparing the association of melatonin levels in PD with sleeping and non- sleeping disorders 96
• D. Endogenous melatonin levels in manifest and premanifest stage of HD. 97
• E. Alterations of melatonin rhythm in manifest HD 99
• 5. Sub-group analysis and meta-regression in PD 100
• 6. Subgroup analysis in HD 106
• 7. Sensitivity analysis 107
• 8. Publication bias 109
• 9. Systematic review 109
• A. Melatonin dysregulation in PD and HD: Interactions with sleep, biomarkers, and disease progression. 109
• B. The hypothalamic volume loss-melatonin connections: Unravelling sleep disturbances in PD and HD 111
• IV. DISCUSSION 112
• V. LIMITATIONS 117
• VI. CONCLUSION 118
• REFERENCES 119
• APPENDIX A 128
• APPENDIX B 130
• REFERENCES 118
• CURRICULUM VITAE 132
• ACKNOWLEGDGENTS 134