멀티오믹스 돌연변이 분석을 이용한 BRCAness 유방암 스펙트럼 프로파일링 = BRCAness breast tumor spectrum profiling using multi-omics mutation analysis

국문 초록 (Abstract)

다양한 요인들이 암 발병률에 기여하고 있지만, 대부분의 산발적인 암은 체세포 돌연변이에 의해 발생한다. 암 발생에 관여하는 체세포 돌연변이는 무작위로 발생하는 것이 아닌 특정 원인에 의해 발생하는 패턴이 존재하며, 이러한 패턴을 파악하는 것이 중요하다. 위와 같은 암종 내 체세포 돌연변이들의 서로 다른 고유한 패턴들과 발생 원인들을 다양한 “tumor mutational signature(이하 signature)”로 정의한 연구가 진행되었고, 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer) 등의 암종에서는 DNA 이중가닥이 손상되었을 때(DSB, double strand break), 손상된 DNA 이중가닥 복구 과정에서 발생한 체세포 돌연변이가 체내에 축적되어 signature 3의 고유 패턴이 자주 관찰되는 것으로 밝혀졌다. 또한, BRCA1, BRCA2 유전자에 생식세포 돌연변이(germline mutation)가 존재하고, DNA 이중가닥 복구기전의 하나인 상동 재조합 복구기전(HR, homologous recombination)에 기능적 결함이 발생한 breast cancer에서는, DNA 손상 부위를 인식하고 DNA 복구기전을 촉진하는 PARP 효소의 기능 억제 약물 PARP 억제제(PARPi, poly-ADP polymerase inhibitor)를 사용한 항암 치료에서 높은 반응성과 치료 효과를 보여 암 세포의 증식을 막는 연구 결과가 다수 발표되었다. 하지만, BRCA1, BRCA2 유전자 모두 생식세포 돌연변이가 관찰되지 않은 경우에도 HR 복구기전결함(HR deficiency)이 있어 DNA 이중가닥 복구기전 억제 약물에 높은 효과를 보이는“BRCAness”특성을 가진 breast cancer가 보고되고 있으며, 현재까지 BRCAness의 원인은 정확하게 규명되지 않고 있다. 이 연구에서는 BRCAness 특성의 원인을 규명하기 위해 TCGA 데이터베이스 breast cancer 데이터를 활용하여 HR 복구기전결함과 연관성이 있는 요인들에 대해 분석하고, 기존 HRD(homologous recombination deficiency) score를 개선하여 멀티오믹스 관점에서 BRCAness 특성을 프로파일링할 수 있는 새로운 HRDP(homologous recombination deficiency profile) score 모델을 제시하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Although various factors contribute to the incidence of cancer, most sporadic cancers are caused by somatic mutations. Somatic mutations involved in cancer occurrence do not occur randomly, but have patterns caused by specific causes, and it is important to identify these patterns. Studies have been conducted that define different unique patterns and causes of somatic mutations in carcinomas as various "tumor mutational signature (hereinafter referred to as "signature"). For example, in carcinomas such as breast cancer and ovarian cancer, when DNA double strand is damaged (DSB, double strand break), somatic mutations that occurred during damaged DNA double strand repair (HR, homologous recombination) accumulate in the body, and the unique pattern of signature 3 is frequently observed. In addition, in the breast cancer with germline mutation was in the BRCA1 gene or BRCA2 gene, a number of studies have been published to prevent the proliferation of cancer cells by showing high reactivity and therapeutic effects in chemotherapy using a functional inhibitors (PARPi, poly ADP-ribose polymerase inhibitor) of PARP enzymes that recognize DNA damage and promote DNA repair mechanisms. However, even if both the BRCA1 and BRCA2 genes have no germline mutation, a breast cancer with "BRCAness" characteristics that has a high effect on PARPi has been reported, and the cause of BRCAness has not been accurately identified. In this study, we analyzed factors related to HR deficiency using TCGA database breast cancer data to determine the cause of BRCAness characteristics, and presented a new HRDP (homologous recombination deficiency profile) score model that can profile BRCAness characteristics from a multi-omics perspective by improving the existing HRD (homologous recombination deficiency) score.

목차 (Table of Contents)

• 제1장 서론 1
• 제2장 이론적 배경 4
• 제1절 DNA 손상요인과 DNA 복구기전의 종류 4
• 제2절 breast cancer에서 관찰되는 BRCAness의 특성과 PARP 억제제 맞춤형 치료 가능성 5
• 제3절 breast cancer에서 관찰되는 체세포 돌연변이 signature 3 패턴과 상동재조합 DNA 복구기전 기능 상실 간의 연관성 6
• 제4절 유전적 불안정성 관련 HRD score와 breast cancer BRCAness 간의 연관성 7
• 제5절 HR(homologous recombination) pathway 유전자 돌연변이와 breast cancer BRCAness 간의 연관성 9
• 제3장 연구방법 11
• 제4장 연구결과 15
• 제1절 breast cancer BRCA1, BRCA2 유전자 생식세포 돌연변이(germline mutation)와 HRD score 간의 연관성 분석 15
• 제2절 SigMA tool을 이용한 breast cancer sig3 probability 분석 17
• 제3절 Maftools tool을 이용한 sig3 probability(sig3+/sig3-)에 따른 breast cancer 체세포 돌연변이 패턴 연관성 분석 19
• 제4절 sig3 probability(sig3+/sig3-)와 유전적 불안정성(genomic instability) HRD score 간의 연관성 분석 24
• 제5절 sig3 probability(sig3+/sig3-)와 BRCAness 관련 HR 복구기전 연관 HR pathway 유전자 발현량 간의 연관성 분석 27
• 제6절 BRCAness 프로파일링 멀티오믹스 모델 HRDP(homologous recombination deficiency profile) score 31
• 제5장 결론 및 고찰 38
• 참고문헌 40