(The) relationship of soluble TREM2 to other biomarkers of sporadic Alzheimer's disease = TREM2 단백질과 산발성 알츠하이머병의 다른 바이오마커와의 관계

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Microglial activation is a central player in the pathophysiology of Alzheimer’s disease (AD). The soluble fragment of triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (sTREM2) can serve as a marker for microglial activation and has been shown to be overexpressed in AD. However, the relationship of sTREM2 with other AD biomarkers has not been extensively studied. We investigated the relationship between sTREM2 and other AD biomarkers and examined the correlation of cerebrospinal fluid (CSF) sTREM2 with plasma sTREM2 in a cohort of individuals with AD and without AD.
Participants were consecutively recruited from Asan Medical Center from 2018 to 2020. Subjects were stratified by their amyloid positivity and clinical status. Along with other AD biomarkers, sTREM2 level was measured in the plasma as well as CSF.
In 100 patients with either amyloid-positive or negative status, CSF sTREM2 was closely associated with CSF T-tau and P-tau and not with Abeta42. Plasma sTREM2 levels were found to be strongly correlated with CSF and plasma neurofilament light chain and negatively with CSF T-tau and P-tau. The comparison of CSF and plasma sTREM2 levels tended to have an inverse correlation. Plasma sTREM2 showed a significant difference in mild cognitive impairment (MCI) due to non-AD compared with MCI due to AD and AD.
Combining the relationships between sTREM2 and other biomarkers, our results suggest that sTREM2 is a remarkable biomarker of AD continuum and neuroinflammation may be closely associated with tau-induced neurodegeneration.

국문 초록 (Abstract)

미세아교세포(Microglia)의 활성화는 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)의 병태 생리학적 기전에서 중심적인 역할을 담당한다. TREM2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2)가 잘린 조각인 가용성 TREM2 (soluble fragment of triggering receptor expressed on myeloid cells 2, sTREM2)는 미세아교세포의 활성화에 중요한 지표 역할을 할 수 있으며 알츠하이머병에서 주로 과발현되는 것으로 알려져 있다. 그러나 sTREM2와 알츠하이머병에서의 다른 바이오마커 간의 관계는 광범위하게 연구되지 않았다. 우리는 sTREM2와 알츠하이머병의 다른 바이오마커와의 관계를 알아보고자 하며, 또한 아밀로이드 병리가 있는 군과 없는 군 내에서의 뇌척수액 sTREM2 그리고 혈장 sTREM2 간의 상관관계를 알아보고자 한다.
연구 참여자들은 2018년부터 2020년까지 서울 아산병원에서 연속적으로 모집되었다. 참여자들은 아밀로이드 양성 또는 음성 여부에 따라 또한 임상적 진단에 따라 그룹이 나뉘게 되었다. 알츠하이머병 관련된 모든 다른 바이오마커들은 sTREM2와 함께 뇌척수액뿐만 아니라 혈장에서도 측정되었다.
총 100명의 환자를 분석하였을 때, 뇌척수액 sTREM2는 뇌척수액 T-tau 및 P-tau와 밀접한 관련이 있었고, 아밀로이드베타42 단백질과는 관련이 없었다. 혈장 sTREM2는 뇌척수액과 혈장의 미세신경섬유 경쇄 (neurofilament light chain, NfL)와 강하게 연관되고 뇌척수액 T-tau 및 P-tau와 음의 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 또한 뇌척수액과 혈장에서의 sTREM2는 서로 역 상관관계의 경향을 보였다. 혈장 sTREM2는 특히 아밀로이드병에서의 치매, 아밀로이드병으로 인한 경도인지장애, 아밀로이드병이 없는 경도인지장애 세 군을 비교했을 때 유의한 차이를 보였다.
이러한 sTREM2와 다른 바이오마커 사이의 관계를 종합해 볼 때, 이 연구 결과는 sTREM2가 알츠하이머 연속체 (AD continuum)의 주목할만한 바이오마커인 것을 나타내고, 또한 sTREM2가 나타내는 신경염증 과정이 타우 유도 신경 퇴화 과정과 밀접하게 연관될 수 있음을 시사한다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1. Background 1
• 1.2. The aim of the study 2
• Chapter 2 Methods 3
• 2.1. Participants 3
• 2.2. [18F]-florbetaben PET scan 3
• 2.3. Diagnostic criteria 4
• 2.3.1. Alzheimer’s disease (AD) 4
• 2.3.2. Other dementia 4
• 2.3.3. Mild cognitive impairment (MCI) 9
• 2.3.4. Subjective cognitive decline (SCD) 11
• 2.4. Blood and CSF tests 13
• 2.5. Reagents 13
• 2.6. Solid phase Proximity Ligation Assay (spPLA) 13
• 2.7. Plasma and CSF biomarkers Assay 15
• 2.8. Telomere Length (TL) Assay 16
• 2.9. Statistical analysis 17
• Chapter 3 Results 18
• 3.1. Demographics 18
• 3.2. Core AD biomarkers in the cohort 21
• 3.3. The Relationship between sTREM2 and Other AD biomarkers in Whole cohort 23
• 3.3.1. CSF sTREM2 and Other biomarkers 23
• 3.3.2. Plasma sTREM2 and Other biomarkers 23
• 3.3.3 Neurofilament Light Chain (NfL) and Age 23
• 3.4. The Relationship between sTREM2 and Other biomarkers in each group 28
• 3.4.1. Amyloid positive group (Aβ+ group) 28
• 3.4.2. Amyloid negative group (Aβ- group) 28
• 3.5. Correlation between CSF and Plasma sTREM2 33
• 3.6. CSF sTREM2 and Plasma sTREM2 in Subgroups 35
• 3.7. Relationship of CSF P-tau and T-tau with Age stratified by Amyloid status 38
• Chapter 4 Discussion 41
• 4.1. Major findings 41
• 4.2. CSF sTREM2 and Tau pathology 41
• 4.3. CSF sTREM2 and Amyloid pathology 42
• 4.4. Plasma sTREM2 and Neurofilament light chain 42
• 4.5. The Relationship between CSF and Plasma sTREM2 43
• 4.6. sTREM2 in Subgroups 43
• 4.7. sTREM2 and Telomere Length (TL) 44
• 4.8. sTREM2 and Neurogranin (NRGN) 45
• 4.9. sTREM2 and Age effect 45
• 4.10. Amyloid PET visual analysis 46
• 4.11. Limitations 46
• Chapter 5. Conclusion 48
• References 49
• Abstract (in Korean) 59