(The) use of fluoroquinolones and musculoskeletal adverse events in pediatrics : a longitudinal cohort study

국문 초록 (Abstract)

퀴놀론계 항생제는 전 세계적으로 가장 빈번하게 사용되는 항생제 중 하나이다. 그러나 성장기 동물에 퀴놀론을 투여한 여러 실험 연구들을 통해 퀴놀론이 관절 연골, 성장판에 손상을 일으킨다는 사실이 밝혀져 국내외에서 소아청소년에서의 퀴놀론 사용을 제한하고 있다. 하지만 최근 내성균의 감염, 1차 치료 실패 등 문제로 인해 퀴놀론 부작용에 대한 위험보다 약리학적 이득이 우세하다고 여겨질 때는 퀴놀론을 제한적으로 사용하고 있다. 이러한 상황에서, 소아청소년 집단에 더욱 취약할 수 있는 플루오로퀴놀론 사용 후 근골격계 부작용에 대해 약물역학적 방법론을 적용하여 조사한 실질적인 대규모 연구는 매우 부족하다. 따라서 본 후향적 코호트 연구에서는 국민건강보험공단의 표본코호트 2.0 데이터베이스를 활용하여 국내 18세 미만 소아청소년에서 플루오로퀴놀론계 약물 사용과 근골격계 부작용 발생 위험 증가 간 연관성을 조사하고, 이를 소아에서 흔히 사용되는 항생제인 아목시실린과 비교하고자 하였다.
본 연구의 분석대상자는 2003년~2014년에 18세 미만이었던 소아청소년 중 전신작용 플루오로퀴놀론 또는 아목시실린을 외래 처방 받은 환자이다. 두 집단의 선택 편향을 줄이기 위해 성별, 연령, 병력, 약물 사용 등 기본 특성을 기반으로 한 1:1 성향 점수 매칭을 적용하였다. 그 후, 연구약물의 첫 번째 처방일 시점부터 60일 이내의 첫 번째 근골격계 부작용 발생(요양급여상병기호 기준)까지의 기간을 분석하여 COX 비례위험모형으로 위험도(Hazard ratio, HR)를 산출하였다.
코호트의 선정/제외기준을 적용하여 플루오로퀴놀론 코호트에 15,706명, 아목시실린 코호트에 147,840명을 선별하였다. 이들 집단을 대상으로 다변수 COX 분석을 적용한 결과, 소아청소년에서의 플루오로퀴놀론 사용이 통계적으로 유의하게 근골격계 부작용 발생을 증가시키는 것으로 나타났다 (HR 1.21, 95% confidence interval 1.02-1.42; p = 0.025). 남자아이일수록, 나이가 많을수록 연관성은 더욱 강하게 나타났고, 암 환자인 경우에도 위험이 큰 것으로 나타났다. 여러 종류의 플루오로퀴놀론 중에서는 시프로플록사신이 강한 연관성을 나타냈다. 근골격계 부작용의 종류별로 층화하여 위험도를 분석한 결과, 미국 FDA에서 플루오로퀴놀론에 대해 블랙박스경고를 발행한 부작용인 연조직장애가 소아에서도 두드러지게 나타난다는 것을 확인하였다.
결론적으로, 소아청소년에서의 플루오로퀴놀론 사용은 대조약인 아목시실린과 비교하여 높은 근골격계 부작용 발생 위험과 유의하게 연관되어 있는 것으로 나타났다. 본 연구 결과는 소아청소년 환자에서의 플루오로퀴놀론 처방은 약리학적 이득이 더 높고 대체 항생제가 없는 경우에만 이루어져야 하고, 약물 사용 후 근골격계 부작용 발생을 고려한 신중한 모니터링이 필요할 것임을 시사한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Fluoroquinolones (FQs) are infrequently used in pediatrics because of the safety concerns associated with articular toxicity following FQ treatment. However, the epidemiological association between pediatric FQ use and musculoskeletal toxicity has not been determined. The aims of this study were to examine pediatric systemic FQ utilization in an outpatient setting in South Korea and to confirm the association of FQs and musculoskeletal adverse events in children and adolescents.
This study used the Korean National Health Insurance Service-National Sample Cohort database between 2002 and 2015. The patterns of ambulatory FQs prescription in children and adolescents under 18 years old over 14 years period were analyzed. Subsequently, FQ-treated pediatric cohort and amoxicillin-treated pediatric cohort as a control were identified for a population-based retrospective cohort study. Covariates such as age at first prescription, sex, comorbidities, a history of prescription drug use were also included. Propensity score matching based on these covariates was conducted and Cox proportional hazard model was used to estimate hazard ratio (HR) for a diagnosis of musculoskeletal adverse events within 60 days from first prescription.
A total of 118,094 pediatric FQ prescriptions were identified. After the initiation of real-time drug utilization review system in Korea, a dramatic decrease in the annual prescriptions per 100,000 population was observed. For retrospective cohort study, we identified that 15,706 and 147,840 pediatric participants met our inclusion criteria and were eligible for FQ-treated cohort and amoxicillin-treated cohort, respectively. The multivariate Cox model in propensity score matched cohorts showed significant increased risk of musculoskeletal adverse events after FQ treatment (HR 1.21, 95% confidence interval 1.02-1.42; p = 0.025). Male, older children, patients with cancer, and ciprofloxacin users showed stronger association. Among various types of adverse events, soft tissue disorder such as tendinopathy was found to be a particularly cautious side effect not only in adults but also in pediatrics.
In conclusion, our study suggests that pediatric systemic FQ use is associated with a higher risk of musculoskeletal adverse reactions and cautious selection of antibiotics for pediatrics would be required.

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction 1
• 1.1 Background 1
• 1.2 Objective 4
• 2. Methods 5
• 2.1 Data Sources 5
• 2.2 Cohort Definition and Study Design 6
• 2.3 Primary outcome: Musculoskeletal Adverse Events 8
• 2.4 Covariates 9
• 2.5 Statistical Analysis 10
• 2.6 Ethics 12
• 3. Results 13
• 3.1 Characteristics of Fluoroquinolone Prescriptions 13
• 3.2 Baseline Characteristics of Patients in Study Cohorts 19
• 3.3 Characteristics of Patients with Primary Outcome 24
• 3.4 Risk of Musculoskeletal Adverse Events 26
• 4. Discussion 33
• 5. Conclusion 42
• References 43
• Appendix I 47
• Appendix II 48
• Appendix III 51
• Appendix IV 52
• Appendix V 53
• Appendix VI 54
• 국문초록 55