집먼지 진드기로 유도된 천식 동물 모델에서 mitochondrial ROS 생성 및 NLRP3 inflammasome 활성화에 기여하는 PI3K-δ signaling pathway의 연구

국문 초록 (Abstract)

포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 (PI3K-δ) 아형에 의존적인 Akt 의 활성은 부분적으로 스테로이드 저항을 통한 매우 심한 호흡기 질환의 병인과 관련이 있다. 하지만, 알레르기성 염증에서 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 아형의 역할에 대해서는 여전히 논쟁의 여지가 있다. 또한, 염증성 질환에서 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 아형의 역할을 규명하기 위한 많은 연구들은 염증세포 및 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 아형의 역할에 초점이 맞춰져 있다. 최근 추세에 따르면 심한 천식의 형태를 포함하는 알레르기성 천식의 주요 병리 기전이 전형적인 Th2 적응 면역 반응으로부터 손상에 의한 상피세포의 선천성 면역반응에 대한 결함으로 옮겨갔고. 상피세포는 면역성 효과기 세포중의 하나로 재부상하고 있다. 본 연구는 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 아형의 억제가 실험에 사용된 쥐의 폐와 기관지 상피세포 배양을 통해 NLRP3 인플라마좀의 활성 및 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 아형의 메신저 RNA 발현을 포함한 집먼지 진드기로 유도된 전형적인 알레르기성 천식의 특징들을 감소시키는 것을 발견하였다. 흥미롭게도, LPS로 자극된 기도 상피세포에서 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 아형의 발현이 현저하게 증가된 것을 발견하였고, 이렇게 증가된 발현양이 TLR4의 억제 및 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타아형의 억제를 통해 감소되는 것을 확인하였다. 집먼지 진드기 알러젠은 폐에서 TLR4-PI3K-δ-미토콘드리아 ROS axis활성을 통해 기도 상피세포의 NLRP3인플라마좀을 활성화 시킨다. 따라서 이 논문은 알레르기성 기도염증에서 기관지 상피세포가 면역성 효과기로써의 역할을 하는 것을 밝혔을 뿐만 아니라 기도상피세포에 존재하는 포스포이노시타이드 3 인산화 효소 델타 아형을 표적으로 하는 새로운 치료 전략을 제시하고 있다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-δ-dependent Akt activation is associated with the pathogenesis of severe respiratory diseases partly through the induction of steroid resistance. However, the role of PI3K-δ isoform is still controversy in allergic inflammation. Moreover, many studies to define the role of PI3K-δ in inflammatory conditions have focused its action in immune and inflammatory cells. With trend a major pathobiological mechanism for allergic asthma including severe form has shifted toward defects in epithelial innate immune responses to injury from typical Th2-biased adaptive immune responses, epithelial cells has resurfaced as one of immune effector cells. We found that PI3K-δ inhibition decreased house dust mite (HDM)-induced typical allergic asthmatic features including PI3K-δ mRNA expression and the activation of NLRP3 inflammasome in lung and primary cultured tracheal epithelial cells from mice. Interestingly, in LPS-stimulated airway epithelial cells, significant increased expression of PI3K-δ isoform was observed and the increases were markedly suppressed by chemical inhibition for Toll-like receptor 4 (TLR4) or PI3K-δ. HDM allergens activate NLRP3 inflammasome in the lung, specifically in airway epithelial cells through TLR4-PI3K-δ-ROS axis activation, highlighting the therapeutic potential of PI3K-δ targeting agents as well as the role of bronchial epithelial cells as an immune effector in allergic airway inflammation.

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction 1
• 2. Materials and Methods 4
• 3. Results 13
• 4. Discussion 19
• 5. References 24
• 6. Figures 31
• 7. 국문 초록 42