소아에서 퀴놀론계 항균제의 허가사항 비교 및 적정사용 연구 = Study of Label Comparison and Appropriate Use of Quinolones in Pediatrics

국문 초록 (Abstract)

퀴놀론계 항균제는 동물실험에서 관절병증. 골연골증과 같은 부작용이 보고되어 소아에서의 사용이 금기되어 왔지만, 최근에는 소아의 퀴놀론계 항균제 사용에 대한 임상연구가 상당수 진행되어 허가사항에 많은 부분 반영되고 있다. 이에 본 연구를 통하여 국내에서 허가를 받은 퀴놀론계 항균제를 대상으로 국내 허가사항과 일본 영국, 미국, 캐나다의 허가사항을 비교하고, 소아 임상 문헌의 고찰을 통해 소아에서 적정사용 가능성에 관하여 논의하고자 한다. WHO ATC Code J01M분류, 복지부 분류번호 629 기타의화학요법제 중 국내 허가를 득한 퀴놀론계 항균제를 연구대상 약물로 선정 하고 연구대상 약물에 대해 각 국가의 허가사항을 금기, 사용상의 주의사항, 소아에서의 사용, 용법용량 중심으로 검토하여 금기여부, 적응증에 따른 소아 사용 가능 용량을 확인하였다. 추가적으로 가이드라인과 3차 문헌으로 분류되는 Lexicomp, Nelson 등의 교과서를 이용하여 적응증별로 소아 환자에 제시하는 용법용량을 확인하였고 퀴놀론계 항균제의 소아 임상문헌 고찰을 위해 NCBI PubMed, RISS, KISS 등의 검색엔진을 사용하였으며 ‘Quinolone and Pediatrics’, ‘Quinolone and Safety’, ‘Ciprofloacin’ 등의 검색어를 사용하여 소아에서 퀴놀론계 항균제를 사용하여 안전성, 유효성을 검증한 연구논문을 개별적으로 검토하였다.
검색된 992개의 약물 중 선정기준에 따라 총 14개 퀴놀론계 항균제가 연구대상 약물로 선정되었고 이 중 일본, 영국, 미국, 캐나다에서 허가받은 성분은 각각 10개, 5개, 6개, 5개로 확인되었다. 국내에서는 모든 성분에 대하여 연령금기의약품으로 설정하고 있었고 일본에서는 9개의 성분에, 영국의 경우 소아용량을 제시하고 있는 ciprofloxacin을 제외하고 4개 성분에 소아에서의 사용을 금하고 있었다. 반면 미국에서는 ciprofloxacin의 상대적 금기를 제외하고 모든 성분에 연령금기 제한을 두고 있지 않았으며 ciprofloxacin, levofloxacin은 소아사용 가능용량을 제시하고 있었다. 캐나다의 경우 5개 성분 모두에 연령금기를 설정하고 있지 않았지만 특별히 연령에 따른 용량을 제시하고 있지는 않은 것으로 보아 소아금기성분 지정 여부와 연령별 용량제시 여부는 일치하지 않는 것을 알 수 있었다. 퀴놀론계 항균제의 안전성, 유효성 연구를 살펴본 결과, 어린동물 실험에서 발견되었던 관절병증, 골연골증과 같은 부작용 발생 경향은 동물과 다르고, 성인과 다르지 않으며, 발생한 부작용도 투약을 중단하면 사라지는 가역적인 것으로 나타났다.
본 연구를 통해 허가사항에 있어 퀴놀론계 항균제는 해외에서 소아임상을 통해 조심스럽게 적응증을 늘려가고 있음을 알 수 있었다. 또한, 문헌검색을 통해 안전성, 유효성에 대한 연구가 활발히 진행되고 있음을 보여주었으며 소아에서 적정사용 가능성을 보여주었다. 따라서 risk-benefit을 고려하여 다재내성으로 인해 퀴놀론계 항균제가 꼭 필요한 소아환자, 주사제에서 경구제로 전환이 요구되는 소아환자 등에서의 약물사용에 있어 본 연구가 임상적 근거로 활용될 수 있을 것으로 기대한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The use of quinolone antibiotics has been contraindicated in children due to side effects such as arthropathy and osteochondrosis reported in animal experiment; however, a significant number of clinical studies recently performed about the use of quinolone antibiotics in children are largely being applied to drug labels Hence, in this study, the label information of quinolone antibiotics licensed in South Korea was compared with that of Japan, UK, USA and Canada. Pediatric clinical literature was also reviewed to discuss the possibility of appropriate usage of the quinolone antibiotics in children. Quinolone antibiotics among WHO ATC Code J01M class and the Ministry of Health and Welfare Class number 629 'Other Chemotherapeutic Agents' that were licensed in Korea were selected as study subjects, and the label information of the subjects about contraindication, precaution, usage in children, dosage and administration in each country was reviewed. Additionally, the suggested dosage and administration in children were reviewed using Lexicomp Online and Nelson textbook of Pediatrics etc. classified as a guideline and tertiary literature. Search engines such as NCBI, PubMed, RISS and KISS were used for the review of pediatric clinical literatures on quinolone antibiotics that have validated the safety and efficacy with the keywords of ‘Quinolone and Pediatrics’, ‘Quinolone and Safety’, and ‘Ciprofloacin’
Among nine hundreds and ninety two drugs browsed from the search engines, a total of 14 quinolone antibiotics were selected as study drug according to the selection criteria. Out of 14 subjects, the number of ingredients permitted in Japan, UK, USA and Canada were 10, 5, 6 and 5 respectively. In South Korea, all ingredients were labeled as age contraindicated drugs while nine were labeled as age contraindicated in Japan and four in UK except ciprofloxacin which had suggested child dosage. On the other hand, USA had no age contraindication on all ingredients except relative contraindication on ciprofloxacin and only had suggested child dosage for ciprofloxacin and levofloxacin. Canada had no age contraindication on all 5 ingredients, but there was no suggestion of age specific dosage. It was considerable that the designation of contraindicated ingredients for children and suggested dosage by age was inconsistent. As a result of safety and efficacy studies on quinolone antibiotics, the trend of side effects such as arthropathy and osteochondrosis observed in young animal testing was different from pediatrics and these side effects in pediatrics were not much different from human adults. Moreover, the observed side effects were reversible as they disappeared upon discontinuation of the drugs.
In this study, the range of indications in the label information for quinolone antibiotic usage in other countries was confirmed to be expanding cautiously through the pediatric clinical studies. Reviewing related literature has shown actively on-going studies on safety and efficacy of quinolones as well as possibility of appropriate use of quinolones for pediatrics. Considering risk-benefit of quinolone antibiotics, this study can be utilized as the clinical basis for pediatric patients who must use quinolone antibiotics due to multidrug-resistant or who must switch from injections to oral drugs.

Keywords : label information, pediatrics, quinolone antibiotics, contraindication, safety, efficacy

목차 (Table of Contents)

• I.서론 1
• 1. 소아의 약동학적 특징 1
• 2. 소아 환자에 퀴놀론계 항균제의 사용 1
• 3. 소아의약품 안전성, 유효성 입증을 위한 국내의 노력 3
• 4. 소아의약품 안전성, 유효성 입증을 위한 제외국의 노력 4
• 5. 연구의 필요성 및 연구목적 5
• II. 재료 및 방법 7
• 1. 연구대상 약물목록 선정 방법 7
• 2. 허가사항 비교국가 선정 및 각 국가 허가사항 조사방법 7
• 3. 자료의 수집 및 처리방법 8
• 4. 문헌연구 방법 10
• III. 결과 11
• 1. 연구대상 성분 선정 결과 11
• 2. 국가별 퀴놀론계 항균제 소아에서의 허가사항 비교 12
• 가. 국가별 소아 연령금기 여부 12
• 나. 국가별 소아사용 주의사항 13
• 다. 국가별 제시 소아 금기/주의연령 14
• 라. 소아 용량 제시 16
• (1) 국가별 소아 용량 제시여부 16
• (2) 성분별 제시용량 및 허가사항에 반영 된 용량의 근거 17
• (가) ciprofloxacin 17
• (나) levofloxacin 19
• (다) nalidixic acid, tosufloxacin, norfloxacin 19
• 마. 다섯 개 국가 공통 성분에 대한 허가사항 비교분석 20
• 3. 소아 퀴놀론계 항균제 적정사용 가이드라인 및 교과서 22
• 가. 소아에 대한 의약품 적정사용 정보집(전문가용) 22
• 나. WHO Model Formulary for Children 2010 23
• 다. Red Book 23
• 라. Lexicomp Online 23
• 마. Nelson textbook of pediatrics 19th Edition 24
• 4. 안전성, 유효성 입증 소아임상 연구문헌 리뷰 24
• IV. 고찰 27
• V. 결론 31
• 참고문헌 33
• 부 록 38
• 영문요약 64