Identification of the A190T variation in human polycystin 2 as a nonsynonymous cSNP = 인간의 polycystin2에 nonsynonymaus[i.e nonsynonymous] cSNP 로 존재하는 A190T 변이 발견

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Polycystin 2 (PKD2) is an ion channel that regulates the intracellular calcium ion concentration. Amino acid changes in PKD2 are known to cause autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), and are possibly associated with many other complex diseases. In an effort to find cSNPs in PKD2, we used direct sequencing analysis to screen the entire coding region of the PKD2 gene. A major nonsynonymous cSNP, Ala190Thr (A190T), in the N-terminal intracellular domain of PKD2 was identified in this study nonsynonymous cSNP was previously reported as a mutation for ADPKD. However, this study excluded the possibility that the A190T variation was a missense mutation for ADPKD by a thorough clinical evaluation and population study. In 500 genetically unrelated Koreans, the allele frequencies of G and A at the A190T variation were 64% and 36%, respectively. The genotype frequency of the cSNP was exactly in Hardy-Weinberg equilibrium. These experimental results indicate that mutational research needs to be confirmed by a thorough clinical evaluation and population study. Since the A190T variation is implicated as having possible causative roles in the pathogenesis of various ADPKD-related diseases, the possible association of the A190T variation with primary hypertension was thoroughly investigated. As expected, The amino acid change of threonine from alanine at the 190 position of PKD2 was associated with primary hypertension.

국문 초록 (Abstract)

Polycystin 2(PKD2) 단백질은 일종의 이온 통로 역할을 하는 단백질로 세포 내 칼슘이온 농도를 조절하는 역할을 한다. PKD2 단백질의 아미노산이 바뀌는 변이가 있으면 상염색체우성다낭신(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)이 발병할 뿐만 아니라, 간다낭, 고혈압, 뇌동맥류, 심장질환, 신장질병등과 같은 다양한 종류의 복합형질 질병과 관련이 있다고 알려져 있다.
본 연구에서는 PKD2에 존재하는 cSNP (cDNA에 존재하는 SNP)를 발견하기 위해서, 10명으로부터 PKD2 유전자의 coding region을 하였다. 이 실험을 통해 PKD2의 N-terminal 부위에서 Ala190Thr (A190T) nonsynonymous cSNP를 발견하였다. 하지만 이 A190T 변이는 상염색체우성다낭신을 유발시키는 치환돌연변이(missense mutation)라고 알려져 있었다. 본 연구에서는 이 A190T 변이가 정말로 상염색체우성다낭신을 유발시키는 돌연변이지를 판단하기 위해 상염색체우성다낭신이 걸리지 않은 건강한 500명의 A190T 변이를 조사하였다. 이 집단 연구를 통해 A190T 변이에 해당하는 G와 A의 대립유전자 분포는 각각 64%와 36%임을 알 수 있었다. 이 대립유전자는 정확하게 Hardy-Weinberg equilibrium을 따르고 있기 때문에 A190T 변이는 돌연변이가 아니라 집단에 존재하는 주요 nonsynonymous cSNP라고 결론 내려졌다.
본 연구는 향후 모든 돌연변이 연구에서 철저한 임상적 평가가 얼마나 중요한지에 대한 모델케이스라고 볼 수 있다. 이 A190T 변이는 그 기능상 충분히 간다낭, 고혈압, 뇌동맥류, 심장질환, 신장질병등과 같이 상염색체우성다낭신과 관련 있는 질병과 관련이 있을 수 있어, 본 연구에서는 A190T 변이와 고혈압과의 상관관계도 본 연구에서 조사 분석하였다. 이 상관관계 연구 결과 예상하였던바대로 A190T 변이가 고혈압과의 상관관계가 밀접함을 알 수 있었다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract = 1
• 국문 요약 = 3
• Introduction = 5
• Materials and methods = 9
• Results = 13
• Discussion = 18
• References = 22
• Tables = 25
• Figures = 29